Células T receptoras de antígeno quimérico para el tratamiento de la AML que expresa el antígeno CLL-1
Células T receptoras de antígeno quimérico para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda que expresa el antígeno CLL-1
Los pacientes elegibles para este estudio tienen un tipo de cáncer de la sangre, leucemia mieloide aguda (AML), que reapareció o no desapareció después del tratamiento.
El cuerpo tiene diferentes formas de combatir enfermedades e infecciones, y este estudio de investigación combina dos formas diferentes de combatir el cáncer con anticuerpos y células T con la esperanza de que funcionen juntas. Las células T (también llamadas linfocitos T) son células sanguíneas especiales que combaten las infecciones y que pueden destruir otras células, incluidas las células tumorales. Los anticuerpos son tipos de proteínas que protegen al cuerpo de bacterias y otras enfermedades infecciosas. Tanto los anticuerpos como las células T se han utilizado para tratar pacientes con cáncer; se han mostrado prometedores, pero no han sido lo suficientemente fuertes para curar a la mayoría de los pacientes cuando se usan solos.
Los linfocitos T pueden matar las células tumorales, pero normalmente no hay suficientes para matar todas las células tumorales. Algunos investigadores tomaron células T de la sangre de una persona, cultivaron más en el laboratorio y luego se las devolvieron a la persona. El anticuerpo utilizado en este estudio se dirige a CLL-1. Este anticuerpo se adhiere a las células de AML debido a una sustancia (proteína) en el exterior de estas células llamada CLL-1. Para este estudio, el anticuerpo contra la CLL-1 se modificó para que, en lugar de flotar libremente en la sangre, ahora esté unido a las células T. Cuando las células T contienen un anticuerpo que se les une, se denominan células T receptoras de antígenos quiméricos o células CAR-T.
En el laboratorio, los investigadores también han encontrado que las células T funcionan mejor si además se les añaden proteínas que las estimulan, como una llamada CD28. Agregar el CD28 hace que las células crezcan mejor y duren más en el cuerpo, lo que les brinda una mejor oportunidad de destruir las células de leucemia o linfoma. En este estudio, vamos a unir el receptor quimérico CLL-1 que tiene CD28 agregado a las células T del paciente. Luego probaremos cuánto duran las células.
Estos linfocitos T con receptor de antígeno quimérico CLL-1 con CD28 son productos de investigación no aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Para producir las células T del receptor del antígeno quimérico CLL1-CD28, los investigadores recolectarán la sangre del paciente y las estimularán con factores de crecimiento para hacer que las células crezcan. Para que el anticuerpo CLL-1 y el CD28 se adhieran a la superficie de la célula T, colocamos el gen del anticuerpo en la célula T. Esto se hace usando un virus llamado retrovirus que se ha creado para este estudio y llevará el gen del anticuerpo a la célula T. Este virus también ayuda a los investigadores a encontrar las células T en la sangre del paciente después de inyectarlas. Debido a que el paciente recibirá células con un gen nuevo, se le dará seguimiento durante un total de 15 años para ver si hay efectos secundarios a largo plazo de la transferencia de genes.
Cuando el paciente se inscriba en este estudio, se le asignará una dosis de linfocitos T con receptor de antígeno quimérico CLL-1. Varios estudios sugieren que las células T que le damos al paciente necesitan espacio para poder crecer y funcionar bien y que esto puede no suceder si ya hay demasiadas células T circulando en el cuerpo del paciente. Debido a eso, el paciente recibirá dos medicamentos de quimioterapia antes de recibir las células T del receptor del antígeno quimérico CLL-1.
Un medicamento se llama ciclofosfamida y el otro será fludarabina o clofarabina. El paciente recibirá 3 dosis diarias de cada fármaco, finalizando al menos un día antes de recibir el antígeno quimérico receptor-células T. Estos medicamentos reducirán la cantidad de células T del paciente antes de que le administremos las células T del receptor del antígeno quimérico CLL-1 y también ayudarán a reducir la cantidad de otras células que pueden bloquear el buen funcionamiento de las células T del receptor del antígeno quimérico. Aunque no esperamos ningún efecto sobre el cáncer del paciente con las dosis que recibirá, estos medicamentos forman parte de muchos planes de tratamiento que se utilizan para tratar la leucemia.
Los pacientes recibirán una inyección de células en la vena a través de una vía intravenosa a la dosis asignada como mínimo 24 horas después de completar los medicamentos de quimioterapia. La inyección tardará de 1 a 10 minutos. Antes de que los pacientes reciban la inyección, se les puede administrar una dosis de Benadryl y Tylenol. El tratamiento será administrado por el Centro de Terapia Celular y Génica del Texas Children's Hospital o del Houston Methodist Hospital.
Si el paciente es uno del primer grupo de pacientes inscritos, será admitido como paciente hospitalizado durante al menos 72 horas para que el médico y las enfermeras puedan observarlo de cerca en caso de que ocurran posibles efectos secundarios después de la infusión. Después del alta del hospital, se le seguirá de cerca en la clínica y deberá permanecer en el área de Houston durante al menos 4 semanas después de la infusión. Si los pacientes tienen algún efecto secundario, es posible que deban ser admitidos en el hospital para su evaluación y manejo. Si después de un período de evaluación de 4 semanas después de la infusión, el paciente ha logrado una respuesta completa, sus oncólogos pueden decidir si debe someterse a un trasplante de médula ósea, momento en el cual se retirará al paciente de la parte del tratamiento. de El estudio
ANTES DE SER TRATADOS, LOS PACIENTES RECIBIRÁN UNA SERIE DE PRUEBAS MÉDICAS ESTÁNDAR:
- Examen físico e Historia
- Exámenes de sangre para medir las células sanguíneas, la función renal y hepática
- Prueba de embarazo para pacientes femeninas en edad fértil: mediciones de su tumor mediante estudios de médula ósea
- Se obtendrán imágenes como tomografías PET, tomografías computarizadas o resonancias magnéticas si es necesario
LOS PACIENTES RECIBIRÁN PRUEBAS MÉDICAS ESTÁNDAR DURANTE EL TRATAMIENTO Y DESPUÉS DE:
- Exámenes físicos e Historia
- Exámenes de sangre para medir las células sanguíneas, la función renal y hepática
- Mediciones de su tumor mediante estudios de médula ósea de 4 a 6 semanas después de la infusión, posiblemente 12 semanas después de la infusión y luego según el estándar de atención.
- Se obtendrán imágenes como tomografías PET, tomografías computarizadas o resonancias magnéticas si es necesario 4 a 6 semanas después de la infusión.
Para obtener más información sobre la forma en que funcionan las células T del receptor quimérico CLL-1 y cuánto tiempo duran en el cuerpo, se extraerá sangre adicional. La cantidad total en cualquier día es de aproximadamente 10 cucharaditas (50 ml) o no más de 3 ml por cada 2,2 libras de peso corporal en niños. Esta cantidad se considera segura, pero puede reducirse si tiene anemia. Esta sangre se puede extraer de una línea central si tiene una. Se extraerá sangre antes de los medicamentos de quimioterapia, antes de la infusión de células T, varias horas después de la infusión de células T, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas y 8 semanas después de la infusión, a los 3 meses, 6 meses, 9 meses, al 1 año, cada 6 meses durante 4 años, luego anualmente por un total de 15 años.
Si los pacientes se someten a un examen de médula ósea mientras están en este estudio, es posible que solicitemos una muestra de médula ósea para buscar células T con receptor quimérico CLL-1.
Si un paciente decide retirarse en cualquier momento del estudio, se conservarán tanto las muestras como los datos recogidos durante su participación.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
OBTENCIÓN
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de leucemia mieloide aguda (AML) primaria refractaria o recidivante, con la excepción de la leucemia promielocítica aguda (APL) Y apto para la consideración de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con confirmación de un donante elegible identificado por un centro de trasplante acreditado por FACT
- Tumor CLL-1 positivo con al menos un 30 % de blastos CLL-1 por citometría de flujo o inmunohistoquímica (tejido) evaluados por un laboratorio de citometría de flujo/patología certificado por CLIA
- Edad ≤75 años NOTA: Los primeros seis (6) pacientes tratados en el estudio serán adultos (≥18 años de edad).
- Hgb ≥ 7,0 g/dL (se puede transfundir)
- Esperanza de vida superior a 12 semanas
Si se requiere aféresis para recolectar sangre
- PT y APTT <1,5x LSN
- Creatinina sérica < 1,5 x LSN
- AST < 1,5 x LSN
- Consentimiento informado
Criterio de exclusión:
- Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (APL)
- Infección activa (bacteriana, fúngica o viral) que requiere tratamiento continuo sin mejoría.
- Infección activa por VIH o HTLV
- Segundo cáncer activo (excepto cáncer de piel no melanoma o cáncer de mama in situ o cáncer de cuello uterino) u otro cáncer tratado ≤ 2 años antes de la inscripción
- Tratamiento en curso con inmunosupresión para la profilaxis o el tratamiento de la EICH, incluidos esteroides en dosis altas (p. prednisona > 0,25 mg/kg)
TRATAMIENTO
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de leucemia mieloide aguda (AML) primaria refractaria o recidivante, con la excepción de la leucemia promielocítica aguda (APL). Los pacientes con mutaciones dirigidas deberían haber fallado o no ser elegibles para terapias dirigidas (p. inhibidores de FLT3, inhibidores de IDH o conjugados de fármacos anti-CD33). Y los pacientes deben ser aptos para la consideración del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con la confirmación de un donante elegible identificado por un centro de trasplante acreditado por FACT y con la confirmación de que el centro planea proceder con el trasplante si el tratamiento CLL-1.CAR induce una respuesta que consideran adecuada para proceder a TCMH alogénico.
- Tumor CLL-1 positivo con al menos un 30 % de blastos CLL-1 por citometría de flujo o inmunohistoquímica (tejido) evaluados por un laboratorio de citometría de flujo/patología certificado por CLIA
- Edad ≤75 años NOTA: Los primeros seis (6) pacientes tratados en el estudio serán adultos (≥18 años de edad).
- AST/ALT menos de 5 veces el límite superior de lo normal
- Bilirrubina menos de 3 veces el límite superior de lo normal
- FG estimado ≥ 60ml/min
- Pulsioximetría de > 92% en aire ambiente
- Karnofsky/Lansky ≥ 60
- Sin quimioterapia sistémica al menos 2 semanas antes del tratamiento en el estudio y debe recuperarse de todos los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia previa en el momento del tratamiento
- Producto de células T de sangre periférica activada transducida autóloga disponible con ≥ 20 % de expresión de CLL-1.CAR.28z por citometría de flujo
- Esperanza de vida > 12 semanas
- Los pacientes sexualmente activos deben estar dispuestos a utilizar uno de los métodos anticonceptivos más efectivos durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del estudio. La pareja masculina debe usar un condón.
- Consentimiento informado explicado, entendido y firmado por el paciente/tutor. Al paciente/tutor se le entrega una copia del consentimiento informado.
Criterio de exclusión:
- Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (APL)
- Actualmente recibe algún agente en investigación o ha recibido alguna vacuna contra el tumor en las 6 semanas anteriores.
- Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas.
- Embarazada o lactando.
- Infección activa por VIH o HTLV.
- Infección bacteriana, viral o fúngica clínicamente significativa que requiere tratamiento antifúngico continuo sin mejoría.
- Fiebre de origen desconocido sin estudios completos que incluyan imágenes (TC de cabeza, senos paranasales, tórax, abdomen/pelvis)
- Criterios cardíacos: QTc prolongado con intervalo máximo definido por la edad; Fibrilación/aleteo auricular no controlado; Infarto de miocardio; Ecocardiografía cardíaca con FEVI <30% o FEVI <50% o derrame pericárdico clínicamente significativo; Disfunción cardíaca NYHA III o IV; Confirmación de ausencia de estas condiciones dentro de los 6 meses de tratamiento.
- Anomalías del SNC: presencia de enfermedad del SNC definida como células blásticas cefalorraquídeas detectables en una muestra de LCR con ≥ 5 glóbulos blancos por mm^3 o cloroma en las imágenes, antecedentes o presencia de un trastorno subyacente del SNC, como un trastorno convulsivo que requiere el uso actual de medicamentos antiepilépticos , isquemia/hemorragia cerebrovascular en los 6 meses anteriores, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
- Uso de sueroterapia con Campath o Anti-Tymocyte Globulin (ATG) en los últimos 28 días
- Uso de infusión de linfocitos de donante (DLI) u otro producto de terapia celular dentro de los 30 días
- EICH aguda ≥ Grado 2 o EICH crónica de moderada a grave (anteriormente extensa)
- Administración de dosis altas de esteroides > 1 mg/kg en los 5 días anteriores o recibiendo actualmente > 0,25 mg/kg de equivalente de prednisona
- Hiperleucocitosis (WBC ≥50K) o enfermedad rápidamente progresiva que, a juicio del investigador, comprometería la capacidad del paciente para completar el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: CLL-1.CAR
Grupo A
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Estudio de escalada de dosis con 3 niveles de dosis: DL1: 1x10^7 células/m2, DL2: 3x10^7 células/m2, DL3: 1x10^8 células/m2 Si se produce una toxicidad limitante de la dosis excesiva atribuida al producto en el nivel de dosis uno, solicitaremos permiso a la FDA para tratar en el nivel de dosis -1: 5×10^6 células/m2 |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de toxicidad limitante de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: 4 semanas después de la infusión de células T
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Evaluar las toxicidades limitantes de la dosis según los eventos adversos relacionados con CLL-1.CAR T definidos en el protocolo y CTCAE v5.0
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4 semanas después de la infusión de células T
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de respuesta general
Periodo de tiempo: 4 semanas después de la infusión de células T
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Medir los efectos antitumorales de las células T CLL-1.CAR en pacientes con neoplasias malignas mieloides agudas.
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4 semanas después de la infusión de células T
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: LaQuisa Hill, MD, Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- H-43516-CARMEN
- 52988-C1 (Otro número de subvención/financiamiento: CPRIT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .