Kimæriske antigenreceptor-T-celler til behandling af AML-udtrykkende CLL-1-antigen
Kimæriske antigenreceptor-T-celler til behandling af akut myeloid leukæmi, der udtrykker CLL-1-antigen
Patienter, der er kvalificerede til denne undersøgelse, har en type blodkræft Akut Myeloid Leukæmi (AML), som er vendt tilbage eller ikke er gået væk efter behandlingen.
Kroppen har forskellige måder at bekæmpe sygdom og infektion på, og dette forskningsstudie kombinerer to forskellige måder at bekæmpe kræft på med antistoffer og T-celler med håbet om, at de vil arbejde sammen. T-celler (også kaldet T-lymfocytter) er specielle infektionsbekæmpende blodceller, som kan dræbe andre celler, herunder tumorceller. Antistoffer er typer af proteiner, der beskytter kroppen mod bakterielle og andre infektionssygdomme. Både antistoffer og T-celler er blevet brugt til at behandle patienter med cancer; de har vist lovende, men har ikke været stærke nok til at helbrede de fleste patienter, når de bruges alene.
T-lymfocytter kan dræbe tumorceller, men der er normalt ikke nok af dem til at dræbe alle tumorcellerne. Nogle forskere har taget T-celler fra en persons blod, dyrket flere af dem i laboratoriet og derefter givet dem tilbage til personen. Antistoffet anvendt i denne undersøgelse er rettet mod CLL-1. Dette antistof klæber til AML-celler på grund af et stof (protein) på ydersiden af disse celler kaldet CLL-1. Til denne undersøgelse er antistoffet mod CLL-1 blevet ændret, så det i stedet for at flyde frit i blodet nu er forbundet med T-cellerne. Når T-celler indeholder et antistof, der er forbundet til dem, kaldes de kimære antigenreceptor-T-celler eller CAR-T-celler.
I laboratoriet har efterforskerne også fundet ud af, at T-celler fungerer bedre, hvis der også tilsættes proteiner, der stimulerer T-celler, såsom et kaldet CD28. Tilføjelse af CD28 får cellerne til at vokse bedre og holde længere i kroppen, hvilket giver cellerne en bedre chance for at dræbe leukæmi- eller lymfomcellerne. I denne undersøgelse skal vi vedhæfte den kimære CLL-1-receptor, som har CD28 tilføjet til patientens T-celler. Vi vil derefter teste, hvor længe cellerne holder.
Disse CLL-1 kimære antigenreceptor T-celler med CD28 er undersøgelsesprodukter, der ikke er godkendt af Food and Drug Administration.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
For at lave de CLL1-CD28 kimære antigenreceptor T-celler, vil efterforskerne indsamle patientens blod og stimulere dem med vækstfaktorer for at få cellerne til at vokse. For at få CLL-1-antistoffet og CD28 til at binde sig til overfladen af T-cellen, sætter vi antistofgenet ind i T-cellen. Dette gøres ved hjælp af en virus kaldet en retrovirus, der er blevet lavet til denne undersøgelse og vil bære antistofgenet ind i T-cellen. Denne virus hjælper også efterforskere med at finde T-cellerne i patientens blod, efter at de er blevet injiceret. Fordi patienten vil modtage celler med et nyt gen i dem, vil patienten blive fulgt i i alt 15 år for at se, om der er nogen langsigtede bivirkninger ved genoverførsel.
Når patienten tilmelder sig denne undersøgelse, vil patienten blive tildelt en dosis af CLL-1 kimære antigenreceptor-T-celler. Flere undersøgelser tyder på, at de T-celler, som vi giver patienten, har brug for plads til at kunne vokse og fungere godt, og at det måske ikke sker, hvis der allerede er for mange andre T-celler, der cirkulerer i patientens krop. På grund af dette vil patienten modtage to kemoterapimedicin, før den modtager de CLL-1 kimære antigenreceptor-T-celler.
Den ene medicin kaldes cyclophosphamid, og den anden vil være enten fludarabin eller clofarabin. Patienten vil modtage 3 daglige doser af hvert lægemiddel, afsluttet mindst én dag før modtagelse af de kimære antigenreceptor-T-celler. Disse lægemidler vil sænke antallet af patientens T-celler, før vi giver dem de CLL-1 kimære antigenreceptor T-celler og vil også hjælpe med at sænke antallet af andre celler, der kan blokere de kimære antigenreceptor-T-celler i at fungere godt. Selvom vi ikke forventer nogen effekt på patientens cancer med de doser, der vil blive modtaget, er disse lægemidler en del af mange behandlingsplaner, der bruges til at behandle leukæmi.
Patienterne vil blive givet en injektion af celler i venen gennem en IV i den tildelte dosis mindst 24 timer efter at have afsluttet kemoterapimedicinen. Injektionen vil tage fra 1 til 10 minutter. Inden patienterne får injektionen, kan de få en dosis Benadryl og Tylenol. Behandlingen vil blive givet af Center for Celle- og Genterapi på Texas Children's Hospital eller Houston Methodist Hospital.
Hvis patienten er en af de første tilmeldte patienter, vil de blive indlagt som en indlagt patient i mindst 72 timer, så lægen og sygeplejerskerne kan følge dem nøje, hvis der opstår potentielle bivirkninger efter infusion. Efter udskrivelse fra hospitalet vil du blive fulgt tæt på klinikken, og du skal blive i Houston-området i mindst 4 uger efter infusionen. Hvis patienter har nogen bivirkninger, skal de muligvis indlægges på hospitalet til evaluering og behandling. Hvis patienten efter en 4 ugers evalueringsperiode efter infusionen har opnået et fuldstændigt respons, kan hans/hendes kræftlæger beslutte, om du skal fortsætte med en knoglemarvstransplantation, hvorefter patienten vil blive fjernet fra behandlingsdelen. af undersøgelsen
FØR DE BLIVER BEHANDLING, VIL PATIENTER MODTAGE EN RÆKKE STANDARD MEDICINSKE UNDERSØGELSER:
- Fysisk eksamen og historie
- Blodprøver til måling af blodceller, nyre- og leverfunktion
- Graviditetstest for kvindelige patienter, der er i den fødedygtige alder - Målinger af din tumor ved knoglemarvsundersøgelser
- Billeddiagnostik såsom PET-scanninger, CT-scanninger eller MRI'er vil blive opnået, hvis det er nødvendigt
PATIENTER VIL MODTAGE STANDARD MEDICINSKE TESTS UNDER BEHANDLING OG EFTER:
- Fysiske eksamener og historie
- Blodprøver til måling af blodceller, nyre- og leverfunktion
- Målinger af din tumor ved knoglemarvsundersøgelser 4-6 uger efter infusionen, muligvis 12 uger efter infusionen og derefter efter standardbehandling.
- Billeddiagnostik såsom PET-scanninger, CT-scanninger eller MRI'er vil blive foretaget efter behov 4-6 uger efter infusionen
For at lære mere om, hvordan de CLL-1 kimære receptor-T-celler fungerer, og hvor længe de varer i kroppen, vil der blive udtaget ekstra blod. Den samlede mængde på en dag er omkring 10 teskefulde (50 ml) eller ikke mere end 3 ml pr. 2,2 pund kropsvægt hos børn. Dette beløb anses for sikkert, men kan sænkes, hvis du er anæmisk. Dette blod kan tages fra en central linje, hvis du har en. Der vil blive taget blod før kemoterapipræparaterne, før T-celle-infusionen, flere timer efter T-celle-infusionen, 1 uge, 2 uger, 3 uger, 4 uger, 6 uger og 8 uger efter infusionen, 3 måneder, 6 måneder, 9 måneder, efter 1 år, hver 6. måned i 4 år, derefter årligt i i alt 15 år.
Hvis patienter har en knoglemarvsundersøgelse, mens de er i denne undersøgelse, kan vi bede om at få en prøve af knoglemarv for at lede efter CLL-1 kimæriske receptor-T-celler.
Hvis en patient beslutter at trække sig på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen, vil både prøver og data indsamlet under hans/hendes deltagelse blive opbevaret.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
INDKØB
Inklusionskriterier:
- Diagnose af primær refraktær eller recidiverende akut myeloid leukæmi (AML) med undtagelse af akut promyelocytisk leukæmi (APL) OG egnet til overvejelse af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation med bekræftelse af en identificeret kvalificeret donor af et FACT-akkrediteret transplantationscenter
- CLL-1 positiv tumor med mindst 30 % CLL-1 blaster ved flowcytometri eller immunhistokemi (væv) vurderet af et CLIA certificeret flowcytometri/patologisk laboratorium
- Alder ≤75 år BEMÆRK: De første seks (6) patienter behandlet i undersøgelsen vil være voksne (≥18 år).
- Hgb ≥ 7,0 g/dL (kan transfunderes)
- Forventet levetid større end 12 uger
Hvis der kræves aferese for at indsamle blod
- PT og APTT <1,5x ULN
- Serum kreatinin < 1,5 x ULN
- AST < 1,5 x ULN
- Informeret samtykke
Ekskluderingskriterier:
- Diagnose af akut promyelocytisk leukæmi (APL)
- Aktiv infektion (bakteriel, svampe eller viral), der kræver løbende behandling uden bedring.
- Aktiv infektion med HIV eller HTLV
- Aktiv anden cancer (undtagen ikke-melanom hudkræft eller in situ brystkræft eller livmoderhalskræft) eller anden cancer behandlet ≤ 2 år før indskrivning
- Igangværende behandling med immunsuppression til profylakse eller behandling af GVHD inklusive højdosis steroider (f. prednison > 0,25 mg/kg)
BEHANDLING
Inklusionskriterier:
- Diagnose af primær refraktær eller recidiverende akut myeloid leukæmi (AML) med undtagelse af akut promyelocytisk leukæmi (APL). Patienter med målrettede mutationer burde have fejlet eller være ude af stand til at modtage målrettede behandlinger (f. FLT3-hæmmere, IDH-hæmmere eller anti-CD33-lægemiddelkonjugat). OG-patienter bør være egnede til overvejelse af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation med bekræftelse af en identificeret kvalificeret donor af et FACT-akkrediteret transplantationscenter og med bekræftelse af, at centret planlægger at fortsætte med transplantation, hvis CLL-1.CAR-behandling inducerer en respons, de anser for tilstrækkelig for at fortsætte til allogen HSCT.
- CLL-1 positiv tumor med mindst 30 % CLL-1 blaster ved flowcytometri eller immunhistokemi (væv) vurderet af et CLIA certificeret flowcytometri/patologisk laboratorium
- Alder ≤75 år BEMÆRK: De første seks (6) patienter behandlet i undersøgelsen vil være voksne (≥18 år).
- AST/ALT mindre end 5 gange den øvre normalgrænse
- Bilirubin mindre end 3 gange den øvre normalgrænse
- Estimeret GFR ≥ 60ml/min
- Pulsoximetri på > 92 % på rumluft
- Karnofsky/Lansky ≥ 60
- Ingen systemisk kemoterapi mindst 2 uger før behandling på undersøgelse og skal genoprettes fra alle akutte toksiske virkninger af tidligere kemoterapi på behandlingstidspunktet
- Tilgængeligt autologt transduceret aktiveret T-celleprodukt fra perifert blod med ≥ 20 % ekspression af CLL-1.CAR.28z ved flowcytometri
- Forventet levetid > 12 uger
- Seksuelt aktive patienter skal være villige til at bruge en af de mere effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i 6 måneder efter undersøgelsen er afsluttet. Den mandlige partner skal bruge kondom
- Informeret samtykke forklaret til, forstået af og underskrevet af patient/værge. Patient/værge givet kopi af informeret samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Diagnose af akut promyelocytisk leukæmi (APL)
- Modtager i øjeblikket forsøgsmidler eller har modtaget tumorvacciner inden for de foregående 6 uger.
- Anamnese med overfølsomhedsreaktioner over for murine proteinholdige produkter.
- Gravid eller ammende.
- Aktiv infektion med HIV eller HTLV.
- Klinisk signifikant bakteriel, viral eller svampeinfektion, der kræver løbende antifungal behandling uden forbedring.
- Feber af ukendt oprindelse uden fuldstændig oparbejdning inklusive billeddannelse (CT-hoved, sinus, bryst, mave/bækken)
- Hjertekriterier: Forlænget QTc med maksimalt interval som defineret af alder; Ukontrolleret atrieflimren/fladder; Myokardieinfarkt; Hjerteekkokardiografi med LVSF<30 % eller LVEF<50 % eller klinisk signifikant perikardiel effusion; Hjertedysfunktion NYHA III eller IV; Bekræftelse af fravær af disse tilstande inden for 6 måneder efter behandlingen.
- CNS-abnormiteter: Tilstedeværelse af CNS-sygdom defineret som påviselige cerebrospinalblastceller i en prøve af CSF med ≥ 5 WBC'er pr. mm^3 eller chlorom på billeddiagnostik, historie eller tilstedeværelse af en underliggende CNS-lidelse, såsom en anfaldssygdom, der kræver aktuel brug af antiepileptisk medicin cerebrovaskulær iskæmi/blødning inden for de foregående 6 måneder, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering.
- Brug af seroterapi med Campath eller Anti-Thymocyte Globulin (ATG) inden for de sidste 28 dage
- Brug af donorlymfocytinfusion (DLI) eller andet cellulært terapiprodukt inden for 30 dage
- Akut GVHD ≥ Grad 2 eller moderat til svær (tidligere omfattende) kronisk GVHD
- Administration af højdosis steroider >1 mg/kg inden for de foregående 5 dage eller aktuelt modtagelse af > 0,25 mg/kg Prednison-ækvivalent
- Hyperleukocytose (WBC ≥50K) eller hurtigt fremadskridende sygdom, som efter investigators vurdering ville kompromittere patientens evne til at fuldføre undersøgelsen.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: CLL-1.CAR
Gruppe A
|
Dosiseskaleringsstudie med 3 dosisniveauer: DL1: 1x10^7 celler/m2, DL2: 3x10^7 celler/m2, DL3: 1x10^8 celler/m2 Hvis for høj dosisbegrænsende toksicitet tilskrevet produktet forekommer på dosisniveau et, vil vi anmode om tilladelse fra FDA til at behandle ved dosisniveau -1: 5×10^6 celler/m2 |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dosisbegrænsende toksicitet (DLT) rate
Tidsramme: 4 uger efter T-celle-infusion
|
At vurdere dosisbegrænsende toksiciteter i henhold til protokoldefinerede CLL-1.CAR T-relaterede bivirkninger og CTCAE v5.0
|
4 uger efter T-celle-infusion
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet svarprocent
Tidsramme: 4 uger efter T-celle-infusion
|
At måle antitumoreffekterne af CLL-1.CAR T-celler hos patienter med akutte myeloide maligniteter.
|
4 uger efter T-celle-infusion
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: LaQuisa Hill, MD, Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- H-43516-CARMEN
- 52988-C1 (Andet bevillings-/finansieringsnummer: CPRIT)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .