Células T receptoras de antígeno quimérico para o tratamento de AML que expressa o antígeno CLL-1
Células T receptoras de antígeno quimérico para o tratamento de leucemia mielóide aguda expressando antígeno CLL-1
Os pacientes elegíveis para este estudo têm um tipo de câncer de sangue Leucemia Mielóide Aguda (LMA) que voltou ou não desapareceu após o tratamento.
O corpo tem diferentes maneiras de combater doenças e infecções, e este estudo de pesquisa combina duas maneiras diferentes de combater o câncer com anticorpos e células T com a esperança de que eles funcionem juntos. As células T (também chamadas de linfócitos T) são células sanguíneas especiais que combatem infecções e podem matar outras células, incluindo células tumorais. Os anticorpos são tipos de proteínas que protegem o corpo contra bactérias e outras doenças infecciosas. Ambos os anticorpos e células T têm sido usados para tratar pacientes com câncer; eles se mostraram promissores, mas não foram fortes o suficiente para curar a maioria dos pacientes quando usados sozinhos.
Os linfócitos T podem matar as células tumorais, mas normalmente não são suficientes para matar todas as células tumorais. Alguns pesquisadores retiraram células T do sangue de uma pessoa, cultivaram mais delas em laboratório e depois as devolveram à pessoa. O anticorpo usado neste estudo tem como alvo a LLC-1. Este anticorpo adere às células AML por causa de uma substância (proteína) do lado de fora dessas células chamada LLC-1. Para este estudo, o anticorpo para LLC-1 foi alterado para que, em vez de flutuar livremente no sangue, agora esteja unido às células T. Quando as células T contêm um anticorpo que se une a elas, elas são chamadas de células T receptoras de antígenos quiméricos ou células CAR-T.
No laboratório, os pesquisadores também descobriram que as células T funcionam melhor se também forem adicionadas proteínas que estimulam as células T, como a chamada CD28. Adicionar o CD28 faz com que as células cresçam melhor e durem mais tempo no corpo, dando assim às células uma melhor chance de matar as células de leucemia ou linfoma. Neste estudo vamos anexar o receptor quimérico CLL-1 que tem CD28 adicionado a ele às células T do paciente. Em seguida, testaremos quanto tempo duram as células.
Essas células T do receptor de antígeno quimérico CLL-1 com CD28 são produtos experimentais não aprovados pela Food and Drug Administration.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Para fazer as células T do receptor de antígeno quimérico CLL1-CD28, os pesquisadores coletarão o sangue do paciente e o estimularão com fatores de crescimento para fazer as células crescerem. Para fazer com que o anticorpo CLL-1 e o CD28 se liguem à superfície da célula T, colocamos o gene do anticorpo na célula T. Isso é feito usando um vírus chamado retrovírus que foi feito para este estudo e carregará o gene do anticorpo para a célula T. Este vírus também ajuda os investigadores a encontrar as células T no sangue do paciente depois de serem injetadas. Como o paciente receberá células com um novo gene, o paciente será acompanhado por um total de 15 anos para ver se há algum efeito colateral de longo prazo da transferência de genes.
Quando o paciente se inscrever neste estudo, o paciente receberá uma dose de células T do receptor de antígeno quimérico CLL-1. Vários estudos sugerem que as células T que damos ao paciente precisam de espaço para crescer e funcionar bem e que isso pode não acontecer se houver muitas outras células T já circulando no corpo do paciente. Por isso, o paciente receberá duas medicações quimioterápicas antes de receber as células T do receptor do antígeno quimérico LLC-1.
Um medicamento é chamado ciclofosfamida e o outro será fludarabina ou clofarabina. O paciente receberá 3 doses diárias de cada medicamento, terminando pelo menos um dia antes de receber o receptor de antígeno quimérico - células T. Esses medicamentos reduzirão o número de células T do paciente antes de fornecermos a eles as células T do receptor de antígeno quimérico CLL-1 e também ajudarão a diminuir o número de outras células que podem impedir que as células T do receptor de antígeno quimérico funcionem bem. Embora não esperemos nenhum efeito sobre o câncer do paciente com as doses que serão recebidas, esses medicamentos fazem parte de muitos planos de tratamento usados para tratar a leucemia.
Os pacientes receberão uma injeção de células na veia por via intravenosa na dose atribuída no mínimo 24 horas após o término dos medicamentos quimioterápicos. A injeção levará de 1 a 10 minutos. Antes de os pacientes receberem a injeção, eles podem receber uma dose de Benadryl e Tylenol. O tratamento será administrado pelo Centro de Terapia Celular e Genética do Hospital Infantil do Texas ou do Hospital Metodista de Houston.
Se o paciente for um do primeiro grupo de pacientes inscritos, ele será internado por pelo menos 72 horas para que o médico e os enfermeiros possam vigiá-lo de perto, caso ocorra algum efeito colateral potencial após a infusão. Após a alta do hospital, você será acompanhado de perto na clínica e terá que permanecer na área de Houston por pelo menos 4 semanas após a infusão. Se os pacientes apresentarem quaisquer efeitos colaterais, eles podem ter que ser internados no hospital para avaliação e tratamento. Se, após um período de avaliação de 4 semanas após a infusão, o paciente tiver alcançado uma resposta completa, seus médicos oncológicos podem decidir se você deve fazer um transplante de medula óssea, momento em que o paciente será removido da porção de tratamento do estudo
ANTES DE SEREM TRATADOS, OS PACIENTES RECEBERÃO UMA SÉRIE DE EXAMES MÉDICOS PADRÃO:
- Exame Físico e Histórico
- Exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática
- Teste de gravidez para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar - Medições do seu tumor por estudos de medula óssea
- Imagens como PET scans, tomografias computadorizadas ou ressonâncias magnéticas serão obtidas se necessário
OS PACIENTES RECEBERÃO EXAMES MÉDICOS PADRÃO DURANTE O TRATAMENTO E DEPOIS:
- Exames Físicos e Histórico
- Exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática
- Medições do seu tumor por estudos de medula óssea 4-6 semanas após a infusão, possivelmente 12 semanas após a infusão e depois de acordo com o padrão de tratamento.
- Imagens como PET, tomografia computadorizada ou ressonância magnética serão obtidas, se necessário, 4-6 semanas após a infusão
Para saber mais sobre a forma como as células T do receptor quimérico CLL-1 estão funcionando e quanto tempo elas duram no corpo, sangue extra será coletado. A quantidade total em qualquer dia é de cerca de 10 colheres de chá (50 mL) ou não mais que 3 mL por 2,2 libras de peso corporal em crianças. Esta quantidade é considerada segura, mas pode ser reduzida se você estiver anêmico. Este sangue pode ser retirado de uma linha central, se você tiver uma. O sangue será coletado antes dos medicamentos quimioterápicos, antes da infusão de células T, várias horas após a infusão de células T, em 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas e 8 semanas após a infusão, em 3 meses, 6 meses, 9 meses, em 1 ano, a cada 6 meses por 4 anos, depois anualmente por um total de 15 anos.
Se os pacientes fizerem um exame de medula óssea enquanto estiverem neste estudo, podemos solicitar uma amostra de medula óssea para procurar por células T do receptor quimérico CLL-1.
Se um paciente decidir desistir a qualquer momento durante o estudo, tanto as amostras quanto os dados coletados durante sua participação serão mantidos.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
COMPRAS
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de Leucemia Mieloide Aguda (LMA) primária refratária ou recidivante, com exceção de leucemia promielocítica aguda (APL) E adequado para consideração de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas com confirmação de um doador elegível identificado por um centro de transplante credenciado pelo FACT
- Tumor positivo para CLL-1 com pelo menos 30% de blastos CLL-1 por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica (tecido) avaliado por um laboratório de Citometria de Fluxo/Patologia certificado pela CLIA
- Idade ≤75 anos NOTA: Os primeiros seis (6) pacientes tratados no estudo serão adultos (≥18 anos de idade).
- Hgb ≥ 7,0 g/dL (pode ser transfundido)
- Expectativa de vida superior a 12 semanas
Se for necessária aférese para coletar sangue
- PT e APTT <1,5x LSN
- Creatinina sérica < 1,5 x LSN
- AST < 1,5 x LSN
- Consentimento informado
Critério de exclusão:
- Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (LPA)
- Infecção ativa (bacteriana, fúngica ou viral) que requer tratamento contínuo sem melhora.
- Infecção ativa por HIV ou HTLV
- Segundo câncer ativo (exceto câncer de pele não melanoma ou câncer de mama in situ ou câncer de colo do útero) ou outro câncer tratado ≤ 2 anos antes da inscrição
- Tratamento contínuo com imunossupressão para profilaxia ou tratamento da DECH, incluindo altas doses de esteróides (p. prednisona > 0,25mg/kg)
TRATAMENTO
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de Leucemia Mielóide Aguda (LMA) refratária primária ou recidivante, com exceção da leucemia promielocítica aguda (LPA). Os pacientes com mutações direcionáveis devem ter falhado ou ser inelegíveis para terapias direcionadas (por exemplo, inibidores de FLT3, inibidores de IDH ou conjugado de droga anti-CD33). E os pacientes devem ser adequados para consideração de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas com a confirmação de um doador elegível identificado por um centro de transplante credenciado pelo FACT e com a confirmação de que o centro planeja prosseguir com o transplante se o tratamento CLL-1.CAR induzir uma resposta que eles consideram adequada para proceder ao HSCT alogênico.
- Tumor positivo para CLL-1 com pelo menos 30% de blastos CLL-1 por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica (tecido) avaliado por um laboratório de Citometria de Fluxo/Patologia certificado pela CLIA
- Idade ≤75 anos NOTA: Os primeiros seis (6) pacientes tratados no estudo serão adultos (≥18 anos de idade).
- AST/ALT inferior a 5 vezes o limite superior do normal
- Bilirrubina inferior a 3 vezes o limite superior do normal
- TFG estimada ≥ 60ml/min
- Oximetria de pulso > 92% em ar ambiente
- Karnofsky/Lansky ≥ 60
- Sem quimioterapia sistêmica pelo menos 2 semanas antes do tratamento no estudo e deve estar recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos da quimioterapia anterior no momento do tratamento
- Produto de células T de sangue periférico ativado transduzido autólogo disponível com ≥ 20% de expressão de CLL-1.CAR.28z por citometria de fluxo
- Expectativa de vida > 12 semanas
- Os pacientes sexualmente ativos devem estar dispostos a utilizar um dos métodos de controle de natalidade mais eficazes durante o estudo e por 6 meses após a conclusão do estudo. O parceiro masculino deve usar preservativo
- Consentimento informado explicado, compreendido e assinado pelo paciente/responsável. O paciente/responsável recebeu uma cópia do consentimento informado.
Critério de exclusão:
- Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (LPA)
- Atualmente recebendo qualquer agente experimental ou tendo recebido qualquer vacina contra tumor nas 6 semanas anteriores.
- Histórico de reações de hipersensibilidade a produtos contendo proteínas murinas.
- Grávida ou lactante.
- Infecção ativa por HIV ou HTLV.
- Infecção bacteriana, viral ou fúngica clinicamente significativa que requer terapia antifúngica contínua sem melhora.
- Febre de origem desconhecida sem investigação completa, incluindo exames de imagem (TC de cabeça, seios da face, tórax, abdome/pelve)
- Critérios cardíacos: QTc prolongado com intervalo máximo definido pela idade; Fibrilação/flutter atrial descontrolado; Infarto do miocárdio; Ecocardiografia cardíaca com SFVE<30% ou FEVE<50% ou derrame pericárdico clinicamente significativo; Disfunção cardíaca NYHA III ou IV; Confirmação da ausência dessas condições dentro de 6 meses de tratamento.
- Anormalidades do SNC: Presença de doença do SNC definida como células blásticas cerebrospinais detectáveis em uma amostra de LCR com ≥ 5 glóbulos brancos por mm^3 ou cloroma na imagem, História ou presença de um distúrbio do SNC subjacente, como um distúrbio convulsivo que requer o uso atual de medicamentos antiepilépticos , isquemia/hemorragia cerebrovascular nos últimos 6 meses, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC.
- Uso de soroterapia com Campath ou Anti-Timócitos Globulina (ATG) nos últimos 28 dias
- Uso de Infusão de Linfócitos Doadores (DLI) ou outro produto de terapia celular dentro de 30 dias
- DECH aguda ≥ Grau 2 ou DECH crônica moderada a grave (anteriormente extensa)
- Administração de esteróides em altas doses >1 mg/kg nos últimos 5 dias ou atualmente recebendo > 0,25 mg/kg de equivalente de Prednisona
- Hiperleucocitose (WBC ≥50K) ou doença rapidamente progressiva que, na estimativa do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de concluir o estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: CLL-1.CAR
Grupo A
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Estudo de escalonamento de dose com 3 níveis de dose: DL1: 1x10^7 células/m2, DL2: 3x10^7 células/m2, DL3: 1x10^8 células/m2 Se a toxicidade limitante de dose excessiva atribuída ao produto ocorrer no nível de dose um, solicitaremos permissão do FDA para tratar no nível de dose -1: 5×10^6 células/m2 |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de toxicidade limitante de dose (DLT)
Prazo: 4 semanas após a infusão de células T
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Para avaliar toxicidades limitantes de dose por eventos adversos relacionados a CLL-1.CAR T definidos pelo protocolo e CTCAE v5.0
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4 semanas após a infusão de células T
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de resposta geral
Prazo: 4 semanas após a infusão de células T
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Medir os efeitos antitumorais das células T CLL-1.CAR em pacientes com malignidades mielóides agudas.
|
4 semanas após a infusão de células T
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: LaQuisa Hill, MD, Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- H-43516-CARMEN
- 52988-C1 (Número de outro subsídio/financiamento: CPRIT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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