Kimeeriset antigeenireseptori-T-solut CLL-1-antigeeniä ilmentävän AML:n hoitoon
Kimeeriset antigeenireseptori-T-solut CLL-1-antigeeniä ilmentävän akuutin myelooisen leukemian hoitoon
Tähän tutkimukseen kelpaavilla potilailla on eräänlainen verisyöpä (Acute Myeloid Leukemia, AML), joka on palannut tai ei ole hävinnyt hoidon jälkeen.
Keholla on erilaisia tapoja taistella sairauksia ja infektioita vastaan, ja tämä tutkimus yhdistää kaksi erilaista tapaa taistella syöpää vastaan vasta-aineilla ja T-soluilla siinä toivossa, että ne toimivat yhdessä. T-solut (kutsutaan myös T-lymfosyyteiksi) ovat erityisiä infektioita torjuvia verisoluja, jotka voivat tappaa muita soluja, mukaan lukien kasvainsolut. Vasta-aineet ovat proteiineja, jotka suojaavat kehoa bakteeri- ja muilta tartuntataudeilta. Sekä vasta-aineita että T-soluja on käytetty syöpäpotilaiden hoitoon; ne ovat osoittaneet lupaavia, mutta ne eivät ole olleet tarpeeksi vahvoja parantamaan useimpia potilaita, kun niitä käytetään yksinään.
T-lymfosyytit voivat tappaa kasvainsoluja, mutta niitä ei normaalisti ole tarpeeksi tappamaan kaikkia kasvainsoluja. Jotkut tutkijat ovat ottaneet T-soluja ihmisen verestä, kasvattaneet niitä lisää laboratoriossa ja sitten antaneet ne takaisin henkilölle. Tässä tutkimuksessa käytetty vasta-aine kohdistuu CLL-1:een. Tämä vasta-aine tarttuu AML-soluihin näiden solujen ulkopuolella olevan aineen (proteiinin) vuoksi, nimeltään CLL-1. Tätä tutkimusta varten CLL-1:n vasta-aine on muutettu niin, että sen sijaan, että se kelluisi vapaana veressä, se on nyt liitetty T-soluihin. Kun T-solut sisältävät niihin liittyneen vasta-aineen, niitä kutsutaan kimeerisiksi antigeenireseptori-T-soluiksi tai CAR-T-soluiksi.
Laboratoriossa tutkijat ovat myös havainneet, että T-solut toimivat paremmin, jos myös T-soluja stimuloivia proteiineja lisätään, kuten CD28. CD28:n lisääminen saa solut kasvamaan paremmin ja kestämään pidempään kehossa, mikä antaa soluille paremmat mahdollisuudet tappaa leukemia- tai lymfoomasolut. Tässä tutkimuksessa aiomme kiinnittää potilaan T-soluihin kimeerisen CLL-1-reseptorin, johon on lisätty CD28. Sitten testataan kuinka kauan solut kestävät.
Nämä kimeeriset CLL-1-antigeenireseptori-T-solut, joissa on CD28, ovat tutkimustuotteita, joita Food and Drug Administration ei ole hyväksynyt.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
CLL1-CD28-kimeeristen antigeenireseptori-T-solujen valmistamiseksi tutkijat keräävät potilaan verta ja stimuloivat niitä kasvutekijöillä saadakseen solut kasvamaan. Saadaksemme CLL-1-vasta-aineen ja CD28:n kiinnittymään T-solun pintaan, laitamme vasta-ainegeenin T-soluun. Tämä tehdään käyttämällä retrovirukseksi kutsuttua virusta, joka on tehty tätä tutkimusta varten ja joka kuljettaa vasta-ainegeenin T-soluun. Tämä virus auttaa myös tutkijoita löytämään T-solut potilaan verestä injektion jälkeen. Koska potilas saa soluja, joissa on uusi geeni, potilasta seurataan yhteensä 15 vuoden ajan sen selvittämiseksi, onko geeninsiirrolla pitkäaikaisia sivuvaikutuksia.
Kun potilas ilmoittautuu tähän tutkimukseen, potilaalle määrätään annos kimeerisiä CLL-1-antigeenireseptori-T-soluja. Useat tutkimukset viittaavat siihen, että potilaalle antamamme T-solut tarvitsevat tilaa kasvaakseen ja toimiakseen hyvin ja että näin ei välttämättä tapahdu, jos potilaan kehossa on jo liikaa muita T-soluja. Tästä johtuen potilas saa kaksi kemoterapiaa ennen kuin hän saa CLL-1-kimeerisen antigeenireseptori-T-soluja.
Yhtä lääkettä kutsutaan syklofosfamidiksi ja toinen on joko fludarabiini tai klofarabiini. Potilas saa 3 päivittäistä annosta kutakin lääkettä, joka päättyy vähintään yksi päivä ennen kimeerisen antigeenireseptori-T-solujen saamista. Nämä lääkkeet vähentävät potilaan T-solujen määrää ennen kuin annamme heille kimeerisiä CLL-1-antigeenireseptori-T-soluja ja auttavat myös vähentämään muiden solujen määrää, jotka voivat estää kimeeristen antigeenireseptori-T-solujen toiminnan. Vaikka emme odota saamillamme annoksilla mitään vaikutusta potilaan syöpään, nämä lääkkeet ovat osa monia hoitosuunnitelmia, joita käytetään leukemian hoitoon.
Potilaille annetaan soluinjektio suonensisäisesti laskimonsisäisesti määrätyllä annoksella vähintään 24 tunnin kuluttua solunsalpaajahoidon lopettamisesta. Injektio kestää 1-10 minuuttia. Ennen kuin potilaat saavat injektion, heille voidaan antaa Benadryl- ja Tylenol-annos. Hoidon antaa Center for Cell and Gene Therapy Texas Children's Hospitalissa tai Houston Methodist Hospitalissa.
Jos potilas on yksi ensimmäisistä potilasryhmästä, hänet otetaan sairaalahoitoon vähintään 72 tunniksi, jotta lääkäri ja sairaanhoitajat voivat seurata heitä tarkasti, jos infuusion jälkeen ilmenee mahdollisia sivuvaikutuksia. Sairaalasta kotiutumisen jälkeen sinua seurataan tarkasti klinikalla, ja sinun on pysyttävä Houstonin alueella vähintään 4 viikkoa infuusion jälkeen. Jos potilailla on sivuvaikutuksia, heidät on ehkä vietävä sairaalaan arviointia ja hoitoa varten. Jos potilas on infuusion jälkeisen neljän viikon arviointijakson jälkeen saavuttanut täydellisen vasteen, hänen syöpälääkärinsä voivat päättää, pitäisikö sinun jatkaa luuytimensiirtoa, jolloin potilas poistetaan hoitojaksolta. tutkimuksesta
ENNEN HOITOA POTILAATILLE SAAVAT ARJAN VAKIOKOKEITA Lääketieteellisiä testejä:
- Fyysinen tentti ja historia
- Verikokeet verisolujen, munuaisten ja maksan toiminnan mittaamiseksi
- Raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille - Kasvaimesi mittaukset luuydintutkimuksilla
- Tarvittaessa otetaan kuvantamista, kuten PET-skannauksia, CT-skannauksia tai MRI-kuvia
POTILAAT SAAVAT STANDARDI LÄÄKETÄÄRIN TESTIT HOIDON AIKANA JA SEN JÄLKEEN:
- Fyysiset kokeet ja historia
- Verikokeet verisolujen, munuaisten ja maksan toiminnan mittaamiseksi
- Kasvainmittaukset luuydintutkimuksilla 4-6 viikkoa infuusion jälkeen, mahdollisesti 12 viikkoa infuusion jälkeen ja sitten hoidon standardien mukaan.
- Kuvaukset, kuten PET-skannaukset, CT-skannaukset tai MRI-kuvat, otetaan tarvittaessa 4-6 viikkoa infuusion jälkeen
Ylimääräistä verta otetaan saadakseen lisätietoja siitä, miten CLL-1-kimeeriset reseptori-T-solut toimivat ja kuinka kauan ne kestävät kehossa. Kokonaismäärä minä tahansa päivänä on noin 10 teelusikallista (50 ml) tai enintään 3 ml 2,2 painokiloa kohden lapsilla. Tätä määrää pidetään turvallisena, mutta sitä voidaan pienentää, jos olet aneeminen. Tämä veri voidaan ottaa keskusjohdosta, jos sinulla on sellainen. Veri otetaan ennen kemoterapialääkkeitä, ennen T-soluinfuusiota, useita tunteja T-soluinfuusion jälkeen, 1 viikon, 2 viikon, 3 viikon, 4 viikon, 6 viikon ja 8 viikon kuluttua infuusion jälkeen, 3 kuukauden kuluttua, 6 kuukautta, 9 kuukautta, 1 vuoden iässä, 6 kuukauden välein 4 vuoden ajan, sitten vuosittain yhteensä 15 vuoden ajan.
Jos potilaille tehdään luuydintutkimus tämän tutkimuksen aikana, saatamme pyytää luuydinnäytteen CLL-1-kimeeristen reseptori-T-solujen etsimiseksi.
Jos potilas päättää vetäytyä milloin tahansa tutkimuksen aikana, sekä näytteet että hänen osallistumisensa aikana kerätyt tiedot säilytetään.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
HANKINNAT
Sisällyttämiskriteerit:
- Primaarisen refraktaarisen tai uusiutuneen akuutin myelooisen leukemian (AML) diagnoosi, paitsi akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL) JA sopii allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron harkitsemiseen, kun FACT-akkreditoitu elinsiirtokeskus vahvistaa tunnistetun kelvollisen luovuttajan
- CLL-1-positiivinen kasvain, jossa on vähintään 30 % CLL-1-blasteja virtaussytometrian tai immunohistokemian perusteella (kudos), jonka on arvioinut CLIA-sertifioitu virtaussytometria/patologialaboratorio
- Ikä ≤75 vuotta HUOMAUTUS: Ensimmäiset kuusi (6) tutkimuksessa hoidettua potilasta ovat aikuisia (≥18-vuotiaita).
- Hgb ≥ 7,0 g/dl (voidaan siirtää)
- Elinajanodote yli 12 viikkoa
Jos veren keräämiseen tarvitaan afereesi
- PT ja APTT <1,5x ULN
- Seerumin kreatiniini < 1,5 x ULN
- AST < 1,5 x ULN
- Tietoinen suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- Akuutin promyelosyyttisen leukemian (APL) diagnoosi
- Aktiivinen infektio (bakteeri-, sieni- tai virusperäinen), joka vaatii jatkuvaa hoitoa ilman paranemista.
- Aktiivinen HIV- tai HTLV-infektio
- Aktiivinen toinen syöpä (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai in situ rintasyöpä tai kohdunkaulan syöpä) tai muu syöpä, jota on hoidettu ≤ 2 vuotta ennen ilmoittautumista
- Jatkuva immuunisuppressiohoito GVHD:n ennaltaehkäisyyn tai hoitoon, mukaan lukien suuriannoksiset steroidit (esim. prednisoni > 0,25 mg/kg)
HOITO
Sisällyttämiskriteerit:
- Primaarisen refraktaarisen tai uusiutuneen akuutin myelooisen leukemian (AML) diagnoosi, lukuun ottamatta akuuttia promyelosyyttistä leukemiaa (APL). Potilaiden, joilla on kohdistettavia mutaatioita, olisi pitänyt epäonnistua tai olla kelpaamattomia kohdennettuihin hoitoihin (esim. FLT3-estäjät, IDH-estäjät tai anti-CD33-lääkekonjugaatti). JA potilaiden tulee olla sopivia allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron harkitsemiseen, kun FACT-akkreditoitu elinsiirtokeskus vahvistaa tunnistetun kelvollisen luovuttajan ja että keskus aikoo jatkaa siirtoa, jos CLL-1.CAR-hoito saa aikaan riittävän vasteen siirtyä allogeeniseen HSCT:hen.
- CLL-1-positiivinen kasvain, jossa on vähintään 30 % CLL-1-blasteja virtaussytometrian tai immunohistokemian perusteella (kudos), jonka on arvioinut CLIA-sertifioitu virtaussytometria/patologialaboratorio
- Ikä ≤75 vuotta HUOMAUTUS: Ensimmäiset kuusi (6) tutkimuksessa hoidettua potilasta ovat aikuisia (≥18-vuotiaita).
- AST/ALT alle 5 kertaa normaalin yläraja
- Bilirubiini on alle 3 kertaa normaalin yläraja
- Arvioitu GFR ≥ 60 ml/min
- Pulssioksimetria > 92 % huoneilmasta
- Karnofsky/Lansky ≥ 60
- Ei systeemistä kemoterapiaa vähintään 2 viikkoa ennen hoitoa tutkimuksessa, ja se on toipunut kaikista aikaisemman kemoterapian akuuteista toksisista vaikutuksista hoidon aikana
- Saatavilla autologisesti transdusoitu aktivoitu ääreisveren T-solutuote, jossa CLL-1.CAR.28z:n ilmentyminen on ≥ 20 % virtaussytometrialla
- Elinajanodote > 12 viikkoa
- Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden tulee olla valmiita käyttämään yhtä tehokkaammista ehkäisymenetelmistä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen. Mieskumppanin tulee käyttää kondomia
- Tietoinen suostumus, jonka potilas/huoltaja selittää, on ymmärtänyt ja allekirjoittanut. Potilaalle/huoltajalle kopio tietoisesta suostumuksesta.
Poissulkemiskriteerit:
- Akuutin promyelosyyttisen leukemian (APL) diagnoosi
- Hän saa parhaillaan tutkittavia aineita tai on saanut tuumorirokotteita viimeisten 6 viikon aikana.
- Aiemmat yliherkkyysreaktiot hiiren proteiinia sisältäville tuotteille.
- Raskaana oleva tai imettävä.
- Aktiivinen HIV- tai HTLV-infektio.
- Kliinisesti merkittävä bakteeri-, virus- tai sieni-infektio, joka vaatii jatkuvaa sienilääkitystä ilman parantumista.
- Kuume, jonka alkuperä on tuntematon ilman täydellistä käsittelyä, mukaan lukien kuvantaminen (pää, poskiontelo, rintakehä, vatsa/lantio)
- Sydämen kriteerit: Pidentynyt QTc maksimivälillä iän mukaan; Hallitsematon eteisvärinä/lepatus; Sydäninfarkti; Sydämen kaikututkimus LVSF < 30 % tai LVEF < 50 % tai kliinisesti merkittävä perikardiaalinen effuusio; sydämen toimintahäiriö NYHA III tai IV; Vahvistus näiden tilojen puuttumisesta 6 kuukauden kuluessa hoidosta.
- Keskushermoston poikkeavuudet: Keskushermostosairaus, joka määritellään havaittavissa oleviksi aivo-selkäydinräjähdyssoluiksi aivo-selkäydinnesteen näytteessä, jossa on ≥ 5 valkosolua/mm^3, tai klorooma kuvantamisessa, taustalla oleva keskushermostosairaus, kuten epilepsialääkkeiden nykyistä käyttöä vaativa kohtaushäiriö tai esiintyminen , aivoverisuoniiskemia/verenvuoto edellisen 6 kuukauden aikana, dementia, pikkuaivotauti tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto.
- Seroterapian käyttö Campathilla tai anti-tymosyyttiglobuliinilla (ATG) viimeisen 28 päivän aikana
- Donor Lymphocyte Infuusion (DLI) tai muun soluhoitotuotteen käyttö 30 päivän sisällä
- Akuutti GVHD ≥ asteen 2 tai kohtalainen tai vaikea (aiemmin laaja) krooninen GVHD
- Suuriannoksisten steroidien antaminen > 1 mg/kg edellisten 5 päivän aikana tai tällä hetkellä > 0,25 mg/kg prednisonia ekvivalenttia
- Hyperleukosytoosi (WBC ≥50K) tai nopeasti etenevä sairaus, joka tutkijan arvion mukaan vaarantaisi potilaan kyvyn suorittaa tutkimus loppuun.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: CLL-1.CAR
Ryhmä A
|
Annoksen korotustutkimus 3 annostasolla: DL1: 1x10^7 solua/m2, DL2: 3x10^7 solua/m2, DL3: 1x10^8 solua/m2 Jos tuotteesta johtuvaa liiallista annosta rajoittavaa toksisuutta esiintyy annostasolla yksi, pyydämme FDA:lta lupaa hoitoon annostasolla -1: 5×10^6 solua/m2 |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) nopeus
Aikaikkuna: 4 viikkoa T-soluinfuusion jälkeen
|
Arvioida annosta rajoittavia toksisuuksia protokollassa määriteltyjen CLL-1.CAR T:hen liittyvien haittatapahtumien ja CTCAE v5.0:n mukaan
|
4 viikkoa T-soluinfuusion jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Yleinen vastausprosentti
Aikaikkuna: 4 viikkoa T-soluinfuusion jälkeen
|
CLL-1.CAR T-solujen kasvainten vastaisten vaikutusten mittaaminen potilailla, joilla on akuutteja myeloidisia pahanlaatuisia kasvaimia.
|
4 viikkoa T-soluinfuusion jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: LaQuisa Hill, MD, Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- H-43516-CARMEN
- 52988-C1 (Muu apuraha/rahoitusnumero: CPRIT)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .