Kimeriske antigenreseptor-T-celler for behandling av AML-uttrykkende CLL-1-antigen
Kimeriske antigenreseptor-T-celler for behandling av akutt myeloid leukemi som uttrykker CLL-1-antigen
Pasienter som er kvalifisert for denne studien har en type blodkreft Akutt Myeloid Leukemi (AML) som har kommet tilbake eller ikke har gått bort etter behandling.
Kroppen har ulike måter å bekjempe sykdom og infeksjon på, og denne forskningsstudien kombinerer to ulike måter å bekjempe kreft på med antistoffer og T-celler med håp om at de vil fungere sammen. T-celler (også kalt T-lymfocytter) er spesielle infeksjonsbekjempende blodceller som kan drepe andre celler, inkludert tumorceller. Antistoffer er typer proteiner som beskytter kroppen mot bakterielle og andre infeksjonssykdommer. Både antistoffer og T-celler har blitt brukt til å behandle pasienter med kreft; de har vist lovende, men har ikke vært sterke nok til å kurere de fleste pasienter når de brukes alene.
T-lymfocytter kan drepe tumorceller, men det er normalt ikke nok av dem til å drepe alle tumorcellene. Noen forskere har tatt T-celler fra en persons blod, dyrket flere av dem i laboratoriet og deretter gitt dem tilbake til personen. Antistoffet som ble brukt i denne studien retter seg mot CLL-1. Dette antistoffet fester seg til AML-celler på grunn av et stoff (protein) på utsiden av disse cellene kalt CLL-1. For denne studien har antistoffet mot CLL-1 blitt endret slik at det i stedet for å flyte fritt i blodet nå er koblet til T-cellene. Når T-celler inneholder et antistoff som er knyttet til dem, kalles de kimære antigenreseptor-T-celler eller CAR-T-celler.
I laboratoriet har etterforskerne også funnet ut at T-celler fungerer bedre hvis det også tilsettes proteiner som stimulerer T-celler, for eksempel en som heter CD28. Tilsetning av CD28 gjør at cellene vokser bedre og varer lenger i kroppen, og gir dermed cellene en bedre sjanse til å drepe leukemi- eller lymfomcellene. I denne studien skal vi feste den kimære CLL-1-reseptoren som har CD28 tilsatt til pasientens T-celler. Vi vil da teste hvor lenge cellene varer.
Disse CLL-1 kimære antigenreseptor-T-cellene med CD28 er undersøkelsesprodukter som ikke er godkjent av Food and Drug Administration.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
For å lage CLL1-CD28 kimære antigenreseptor T-celler, vil etterforskerne samle pasientens blod og stimulere dem med vekstfaktorer for å få cellene til å vokse. For å få CLL-1-antistoffet og CD28 til å feste seg til overflaten av T-cellen, legger vi antistoffgenet inn i T-cellen. Dette gjøres ved å bruke et virus som kalles retrovirus som er laget for denne studien og som vil bære antistoffgenet inn i T-cellen. Dette viruset hjelper også etterforskere med å finne T-cellene i pasientens blod etter at de er injisert. Fordi pasienten vil motta celler med et nytt gen i seg, vil pasienten bli fulgt i totalt 15 år for å se om det er noen langsiktige bivirkninger av genoverføring.
Når pasienten melder seg på denne studien, vil pasienten bli tildelt en dose CLL-1 kimære antigenreseptor-T-celler. Flere studier tyder på at T-cellene som vi gir pasienten trenger rom for å kunne vokse og fungere godt og at dette kanskje ikke skjer dersom det allerede er for mange andre T-celler som sirkulerer i pasientens kropp. På grunn av det vil pasienten motta to kjemoterapimedisiner før de mottar CLL-1 kimære antigenreseptor-T-celler.
Det ene medikamentet kalles cyklofosfamid og det andre vil være enten fludarabin eller klofarabin. Pasienten vil motta 3 daglige doser av hvert medikament, avsluttende minst én dag før de mottar de kimære antigenreseptoren-T-cellene. Disse medikamentene vil senke antallet pasientens T-celler før vi gir dem CLL-1 kimære antigenreseptor T-celler og vil også bidra til å redusere antallet andre celler som kan blokkere de kimære antigenreseptor-T-cellene fra å fungere godt. Selv om vi ikke forventer noen effekt på pasientens kreft med de dosene som vil bli mottatt, er disse medikamentene en del av mange behandlingsplaner som brukes til å behandle leukemi.
Pasienter vil bli gitt en injeksjon av celler i venen gjennom en IV ved den tildelte dosen minst 24 timer etter fullført kjemoterapimedisiner. Injeksjonen vil ta fra 1 til 10 minutter. Før pasienter får injeksjonen, kan de få en dose Benadryl og Tylenol. Behandlingen vil bli gitt av Center for Cell and Gen Therapy ved Texas Children's Hospital eller Houston Methodist Hospital.
Hvis pasienten er en av det første settet med påmeldte pasienter, vil de bli innlagt som innlagt pasient i minst 72 timer slik at legen og sykepleierne kan følge nøye med i tilfelle potensielle bivirkninger oppstår etter infusjon. Etter utskrivning fra sykehuset vil du bli fulgt nøye på klinikken, og du må forbli i Houston-området i minst 4 uker etter infusjonen. Hvis pasienter har noen bivirkninger, må de kanskje legges inn på sykehuset for evaluering og behandling. Hvis pasienten etter en 4 ukers evalueringsperiode etter infusjonen har oppnådd en fullstendig respons, kan hans/hennes kreftleger bestemme om du skal fortsette med en benmargstransplantasjon, da vil pasienten fjernes fra behandlingsdelen. av studiet
FØR DE BLIR BEHANDLET VIL PASIENTER MOTTA EN REKKE MEDISINSKE STANDARDTESTER:
- Fysisk eksamen og historie
- Blodprøver for å måle blodceller, nyre- og leverfunksjon
- Graviditetstest for kvinnelige pasienter som er i fertil alder -Målinger av svulsten din ved benmargsstudier
- Bildediagnostikk som PET-skanning, CT-skanning eller MR vil bli tatt om nødvendig
PASIENTER VIL FÅ STANDARD MEDISINSKE TESTER UNDER BEHANDLING OG ETTER:
- Fysiske eksamener og historie
- Blodprøver for å måle blodceller, nyre- og leverfunksjon
- Målinger av svulsten din ved benmargsundersøkelser 4-6 uker etter infusjonen, muligens 12 uker etter infusjonen og deretter i henhold til standardbehandling.
- Bildediagnostikk som PET-skanning, CT-skanning eller MR vil bli tatt om nødvendig 4-6 uker etter infusjonen
For å lære mer om hvordan de CLL-1 kimære reseptor-T-cellene fungerer og hvor lenge de varer i kroppen, vil det bli tatt ekstra blod. Den totale mengden på en dag er omtrent 10 teskjeer (50 ml) eller ikke mer enn 3 ml per 2,2 pund kroppsvekt hos barn. Dette beløpet anses som trygt, men kan reduseres hvis du er anemisk. Dette blodet kan tas fra en sentral linje hvis du har en. Blod vil bli tatt før cellegiftmedisinene, før T-celle-infusjonen, flere timer etter T-celle-infusjonen, 1 uke, 2 uker, 3 uker, 4 uker, 6 uker og 8 uker etter infusjonen, ved 3 måneder, 6 måneder, 9 måneder, ved 1 år, hver 6. måned i 4 år, deretter årlig i totalt 15 år.
Hvis pasienter har en benmargsundersøkelse mens de er på denne studien, kan vi be om å få en prøve av benmarg for å se etter CLL-1 kimære reseptor-T-celler.
Hvis en pasient bestemmer seg for å trekke seg når som helst i løpet av studien, vil både prøver og data samlet inn under hans/hennes deltakelse beholdes.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
ANSKAFFELSE
Inklusjonskriterier:
- Diagnose av primær refraktær eller residiverende akutt myeloid leukemi (AML) med unntak av akutt promyelocytisk leukemi (APL) OG egnet for vurdering av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon med bekreftelse av en identifisert kvalifisert donor av et FACT-akkreditert transplantasjonssenter
- CLL-1 positiv svulst med minst 30 % CLL-1 blaster ved flowcytometri eller immunhistokjemi (vev) vurdert av et CLIA-sertifisert flowcytometri/patologilaboratorium
- Alder ≤75 år MERK: De første seks (6) pasientene som ble behandlet i studien vil være voksne (≥18 år).
- Hgb ≥ 7,0 g/dL (kan transfunderes)
- Forventet levealder over 12 uker
Hvis aferese er nødvendig for å samle blod
- PT og APTT <1,5x ULN
- Serumkreatinin < 1,5 x ULN
- AST < 1,5 x ULN
- Informert samtykke
Ekskluderingskriterier:
- Diagnose av akutt promyelocytisk leukemi (APL)
- Aktiv infeksjon (bakteriell, sopp eller viral) som krever pågående behandling uten bedring.
- Aktiv infeksjon med HIV eller HTLV
- Aktiv andre kreft (unntatt ikke-melanom hudkreft eller in situ brystkreft eller livmorhalskreft) eller annen kreft behandlet ≤ 2 år før påmelding
- Pågående behandling med immunsuppresjon for profylakse eller behandling av GVHD inkludert høydose steroider (f. prednison > 0,25 mg/kg)
BEHANDLING
Inklusjonskriterier:
- Diagnostisering av primær refraktær eller residiverende akutt myeloid leukemi (AML) med unntak av akutt promyelocytisk leukemi (APL). Pasienter med målrettede mutasjoner skal ha mislyktes eller ikke være kvalifisert for målrettet behandling (f. FLT3-hemmere, IDH-hemmere eller anti-CD33 medikamentkonjugat). OG-pasienter bør være egnet for vurdering av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon med bekreftelse av en identifisert kvalifisert donor av et FACT-akkreditert transplantasjonssenter og med bekreftelse på at senteret planlegger å fortsette med transplantasjon dersom CLL-1.CAR-behandling induserer en respons de anser som tilstrekkelig for å fortsette til allogen HSCT.
- CLL-1 positiv svulst med minst 30 % CLL-1 blaster ved flowcytometri eller immunhistokjemi (vev) vurdert av et CLIA-sertifisert flowcytometri/patologilaboratorium
- Alder ≤75 år MERK: De første seks (6) pasientene som ble behandlet i studien vil være voksne (≥18 år).
- AST/ALT mindre enn 5 ganger øvre normalgrense
- Bilirubin mindre enn 3 ganger øvre normalgrense
- Estimert GFR ≥ 60ml/min
- Pulsoksymetri på > 92 % på romluft
- Karnofsky/Lansky ≥ 60
- Ingen systemisk kjemoterapi minst 2 uker før behandling i studien og må utvinnes fra alle akutte toksiske effekter av tidligere kjemoterapi ved behandlingstidspunktet
- Tilgjengelig autologt transdusert aktivert T-celleprodukt fra perifert blod med ≥ 20 % ekspresjon av CLL-1.CAR.28z ved flowcytometri
- Forventet levealder > 12 uker
- Seksuelt aktive pasienter må være villige til å bruke en av de mer effektive prevensjonsmetodene under studien og i 6 måneder etter at studien er avsluttet. Den mannlige partneren bør bruke kondom
- Informert samtykke forklart, forstått av og signert av pasient/foresatte. Pasient/foresatte gitt kopi av informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Diagnose av akutt promyelocytisk leukemi (APL)
- Mottar for øyeblikket undersøkelsesmidler eller har mottatt tumorvaksiner i løpet av de siste 6 ukene.
- Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner på murine proteinholdige produkter.
- Gravid eller ammende.
- Aktiv infeksjon med HIV eller HTLV.
- Klinisk signifikant bakteriell, viral eller soppinfeksjon som krever pågående antifungal behandling uten bedring.
- Feber av ukjent opprinnelse uten fullstendig opparbeidelse inkludert bildediagnostikk (CT-hode, bihule, bryst, mage/bekken)
- Hjertekriterier: Forlenget QTc med maksimalt intervall som definert av alder; Ukontrollert atrieflimmer/fladder; Hjerteinfarkt; Hjerteekkokardiografi med LVSF<30 % eller LVEF<50 % eller klinisk signifikant perikardiell effusjon; Hjertedysfunksjon NYHA III eller IV; Bekreftelse på fravær av disse tilstandene innen 6 måneder etter behandling.
- CNS-avvik: Tilstedeværelse av CNS-sykdom definert som påvisbare cerebrospinalblastceller i en prøve av CSF med ≥ 5 WBCs per mm^3 eller klorom på bildediagnostikk, historie eller tilstedeværelse av en underliggende CNS-lidelse som en anfallsforstyrrelse som krever nåværende bruk av antiepileptiske medisiner , cerebrovaskulær iskemi/blødning innen de foregående 6 måneder, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering.
- Bruk av seroterapi med Campath eller anti-thymocyttglobulin (ATG) i løpet av de siste 28 dagene
- Bruk av donorlymfocyttinfusjon (DLI) eller annet cellulært terapiprodukt innen 30 dager
- Akutt GVHD ≥ Grad 2 eller moderat til alvorlig (tidligere omfattende) kronisk GVHD
- Administrering av høydose steroider >1 mg/kg i løpet av de siste 5 dagene eller mottar for tiden >0,25 mg/kg Prednisonekvivalent
- Hyperleukocytose (WBC ≥50K) eller raskt progredierende sykdom som etter utforskerens vurdering ville kompromittere pasientens evne til å fullføre studien.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: CLL-1.CAR
Gruppe A
|
Doseeskaleringsstudie med 3 dosenivåer: DL1: 1x10^7 celler/m2, DL2: 3x10^7 celler/m2, DL3: 1x10^8 celler/m2 Hvis for høy dosebegrensende toksisitet tilskrevet produktet oppstår ved dosenivå én, vil vi be om tillatelse fra FDA til å behandle ved dosenivå -1: 5×10^6 celler/m2 |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dosebegrensende toksisitet (DLT) rate
Tidsramme: 4 uker etter infusjon av T-celler
|
For å vurdere dosebegrensende toksisiteter i henhold til protokolldefinerte CLL-1.CAR T-relaterte bivirkninger og CTCAE v5.0
|
4 uker etter infusjon av T-celler
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet svarfrekvens
Tidsramme: 4 uker etter infusjon av T-celler
|
Å måle antitumoreffektene av CLL-1.CAR T-celler hos pasienter med akutte myeloide maligniteter.
|
4 uker etter infusjon av T-celler
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: LaQuisa Hill, MD, Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- H-43516-CARMEN
- 52988-C1 (Annet stipend/finansieringsnummer: CPRIT)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .