Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen zur Behandlung von AML, die CLL-1-Antigen exprimieren
Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen zur Behandlung von akuter myeloischer Leukämie, die CLL-1-Antigen exprimieren
Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, haben eine Art von Blutkrebs, akute myeloische Leukämie (AML), die wieder aufgetreten ist oder nach der Behandlung nicht verschwunden ist.
Der Körper hat verschiedene Möglichkeiten, Krankheiten und Infektionen zu bekämpfen, und diese Forschungsstudie kombiniert zwei verschiedene Möglichkeiten, Krebs mit Antikörpern und T-Zellen zu bekämpfen, in der Hoffnung, dass sie zusammenarbeiten werden. T-Zellen (auch T-Lymphozyten genannt) sind spezielle infektionsbekämpfende Blutzellen, die andere Zellen, einschließlich Tumorzellen, töten können. Antikörper sind Arten von Proteinen, die den Körper vor bakteriellen und anderen Infektionskrankheiten schützen. Sowohl Antikörper als auch T-Zellen wurden zur Behandlung von Krebspatienten eingesetzt; sie haben sich als vielversprechend erwiesen, waren aber nicht stark genug, um die meisten Patienten zu heilen, wenn sie allein angewendet wurden.
T-Lymphozyten können Tumorzellen abtöten, aber normalerweise sind nicht genügend davon vorhanden, um alle Tumorzellen abzutöten. Einige Forscher haben T-Zellen aus dem Blut einer Person entnommen, weitere davon im Labor gezüchtet und sie dann der Person zurückgegeben. Der in dieser Studie verwendete Antikörper zielt auf CLL-1 ab. Dieser Antikörper haftet an AML-Zellen aufgrund einer Substanz (Protein) auf der Außenseite dieser Zellen namens CLL-1. Für diese Studie wurde der Antikörper gegen CLL-1 so verändert, dass er nicht mehr frei im Blut schwimmt, sondern jetzt mit den T-Zellen verbunden ist. Wenn T-Zellen einen mit ihnen verbundenen Antikörper enthalten, werden sie als chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen oder CAR-T-Zellen bezeichnet.
Im Labor fanden die Forscher außerdem heraus, dass T-Zellen besser funktionieren, wenn zusätzlich Proteine hinzugefügt werden, die T-Zellen stimulieren, etwa CD28. Durch die Zugabe von CD28 wachsen die Zellen besser und halten länger im Körper, wodurch die Zellen eine bessere Chance haben, die Leukämie- oder Lymphomzellen abzutöten. In dieser Studie werden wir den chimären CLL-1-Rezeptor, dem CD28 hinzugefügt wurde, an die T-Zellen des Patienten anheften. Wir werden dann testen, wie lange die Zellen halten.
Diese chimären CLL-1-Antigenrezeptor-T-Zellen mit CD28 sind Prüfprodukte, die nicht von der Food and Drug Administration zugelassen sind.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Um die chimären CLL1-CD28-Antigenrezeptor-T-Zellen herzustellen, sammeln die Forscher das Blut des Patienten und stimulieren es mit Wachstumsfaktoren, damit die Zellen wachsen. Um den CLL-1-Antikörper und CD28 dazu zu bringen, sich an die Oberfläche der T-Zelle anzuheften, bringen wir das Antikörper-Gen in die T-Zelle ein. Dies geschieht mit einem Virus namens Retrovirus, das für diese Studie hergestellt wurde und das Antikörpergen in die T-Zelle trägt. Dieses Virus hilft den Ermittlern auch, die T-Zellen im Blut des Patienten zu finden, nachdem sie injiziert wurden. Da der Patient Zellen mit einem neuen Gen darin erhält, wird der Patient insgesamt 15 Jahre lang beobachtet, um zu sehen, ob es irgendwelche langfristigen Nebenwirkungen des Gentransfers gibt.
Wenn sich der Patient für diese Studie anmeldet, wird dem Patienten eine Dosis chimärer CLL-1-Antigenrezeptor-T-Zellen zugewiesen. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass die T-Zellen, die wir dem Patienten geben, Platz brauchen, um wachsen und gut funktionieren zu können, und dass dies möglicherweise nicht der Fall ist, wenn bereits zu viele andere T-Zellen im Körper des Patienten zirkulieren. Aus diesem Grund erhält der Patient zwei Chemotherapie-Medikamente, bevor er die chimären CLL-1-Antigenrezeptor-T-Zellen erhält.
Ein Medikament heißt Cyclophosphamid und das andere ist entweder Fludarabin oder Clofarabin. Der Patient erhält 3 Tagesdosen von jedem Medikament und endet mindestens einen Tag vor dem Erhalt der chimären Antigenrezeptor-T-Zellen. Diese Medikamente verringern die Anzahl der T-Zellen des Patienten, bevor wir ihnen die chimären CLL-1-Antigenrezeptor-T-Zellen verabreichen, und tragen auch dazu bei, die Anzahl anderer Zellen zu verringern, die die Funktion der chimären Antigenrezeptor-T-Zellen blockieren könnten. Obwohl wir bei den verabreichten Dosen keine Auswirkungen auf den Krebs des Patienten erwarten, sind diese Medikamente Teil vieler Behandlungspläne, die zur Behandlung von Leukämie eingesetzt werden.
Die Patienten erhalten mindestens 24 Stunden nach Abschluss der Chemotherapie-Medikamente eine Injektion von Zellen in die Vene durch eine IV in der zugewiesenen Dosis. Die Injektion dauert 1 bis 10 Minuten. Bevor Patienten die Injektion erhalten, können sie eine Dosis Benadryl und Tylenol erhalten. Die Behandlung wird vom Zentrum für Zell- und Gentherapie des Texas Children's Hospital oder des Houston Methodist Hospital durchgeführt.
Wenn der Patient zu den ersten aufgenommenen Patienten gehört, wird er für mindestens 72 Stunden stationär aufgenommen, damit der Arzt und das Pflegepersonal ihn genau beobachten können, falls nach der Infusion mögliche Nebenwirkungen auftreten. Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus werden Sie in der Klinik engmaschig überwacht und müssen nach der Infusion mindestens 4 Wochen im Raum Houston bleiben. Wenn Patienten Nebenwirkungen haben, müssen sie möglicherweise zur Untersuchung und Behandlung ins Krankenhaus eingeliefert werden. Wenn der Patient nach einer 4-wöchigen Untersuchungsphase nach der Infusion ein vollständiges Ansprechen erreicht hat, können seine Krebsärzte entscheiden, ob Sie sich einer Knochenmarktransplantation unterziehen sollten, und zu diesem Zeitpunkt wird der Patient aus dem Behandlungsabschnitt entfernt des Studiums
VOR DER BEHANDLUNG ERHALTEN DIE PATIENTEN EINE REIHE VON MEDIZINISCHEN STANDARDTESTS:
- Körperliche Untersuchung und Geschichte
- Blutuntersuchungen zur Messung der Blutkörperchen, Nieren- und Leberfunktion
- Schwangerschaftstest für Patientinnen im gebärfähigen Alter - Messungen Ihres Tumors durch Knochenmarkuntersuchungen
- Bei Bedarf werden bildgebende Verfahren wie PET-Scans, CT-Scans oder MRTs angefertigt
PATIENTEN WERDEN WÄHREND DER BEHANDLUNG UND NACH:
- Körperliche Untersuchungen und Geschichte
- Blutuntersuchungen zur Messung der Blutkörperchen, Nieren- und Leberfunktion
- Messungen Ihres Tumors durch Knochenmarkuntersuchungen 4-6 Wochen nach der Infusion, möglicherweise 12 Wochen nach der Infusion und dann gemäß Behandlungsstandard.
- Bildgebende Verfahren wie PET-Scans, CT-Scans oder MRTs werden bei Bedarf 4-6 Wochen nach der Infusion angefertigt
Um mehr darüber zu erfahren, wie die chimären CLL-1-Rezeptor-T-Zellen funktionieren und wie lange sie im Körper verbleiben, wird zusätzliches Blut entnommen. Die Gesamtmenge an einem Tag beträgt etwa 10 Teelöffel (50 ml) oder nicht mehr als 3 ml pro 2,2 Pfund Körpergewicht bei Kindern. Diese Menge gilt als unbedenklich, kann jedoch gesenkt werden, wenn Sie anämisch sind. Dieses Blut kann aus einer zentralen Linie entnommen werden, falls Sie eine haben. Blut wird vor den Chemotherapeutika, vor der T-Zell-Infusion, mehrere Stunden nach der T-Zell-Infusion, nach 1 Woche, 2 Wochen, 3 Wochen, 4 Wochen, 6 Wochen und 8 Wochen nach der Infusion, nach 3 Monaten, 6 Monate, 9 Monate, bei 1 Jahr, alle 6 Monate für 4 Jahre, dann jährlich für insgesamt 15 Jahre.
Wenn Patienten während der Teilnahme an dieser Studie einer Knochenmarkuntersuchung unterzogen werden, bitten wir möglicherweise um eine Knochenmarkprobe, um nach chimären CLL-1-Rezeptor-T-Zellen zu suchen.
Wenn sich ein Patient zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie entscheidet, die Studie abzubrechen, werden sowohl die während seiner Teilnahme gesammelten Proben als auch die Daten aufbewahrt.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Texas
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Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
BESCHAFFUNG
Einschlusskriterien:
- Diagnose einer primär refraktären oder rezidivierten akuten myeloischen Leukämie (AML) mit Ausnahme der akuten Promyelozytenleukämie (APL) UND geeignet für die Erwägung einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation mit Bestätigung eines identifizierten geeigneten Spenders durch ein von FACT akkreditiertes Transplantationszentrum
- CLL-1-positiver Tumor mit mindestens 30 % CLL-1-Blasten durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie (Gewebe), bewertet von einem CLIA-zertifizierten Labor für Durchflusszytometrie/Pathologie
- Alter ≤75 Jahre HINWEIS: Die ersten sechs (6) in der Studie behandelten Patienten werden Erwachsene (≥18 Jahre) sein.
- Hgb ≥ 7,0 g/dL (kann transfundiert werden)
- Lebenserwartung über 12 Wochen
Wenn eine Apherese zur Blutentnahme erforderlich ist
- PT und APTT < 1,5 x ULN
- Serumkreatinin < 1,5 x ULN
- AST < 1,5 x ULN
- Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien:
- Diagnose der akuten Promyelozytenleukämie (APL)
- Aktive Infektion (Bakterien, Pilze oder Viren), die eine laufende Behandlung ohne Besserung erfordert.
- Aktive Infektion mit HIV oder HTLV
- Aktiver zweiter Krebs (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs oder In-situ-Brustkrebs oder Gebärmutterhalskrebs) oder anderer Krebs, der ≤ 2 Jahre vor der Einschreibung behandelt wurde
- Laufende Behandlung mit Immunsuppression zur Prophylaxe oder Behandlung von GVHD einschließlich hochdosierter Steroide (z. Prednison > 0,25 mg/kg)
BEHANDLUNG
Einschlusskriterien:
- Diagnose einer primär refraktären oder rezidivierten akuten myeloischen Leukämie (AML) mit Ausnahme der akuten Promyelozytenleukämie (APL). Patienten mit zielgerichteten Mutationen sollten versagt haben oder für zielgerichtete Therapien (z. FLT3-Inhibitoren, IDH-Inhibitoren oder Anti-CD33-Wirkstoffkonjugat). UND-Patienten sollten für die Erwägung einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation geeignet sein, mit Bestätigung eines identifizierten geeigneten Spenders durch ein FACT-akkreditiertes Transplantationszentrum und mit der Bestätigung, dass das Zentrum plant, mit der Transplantation fortzufahren, wenn die CLL-1.CAR-Behandlung ein Ansprechen induziert, das sie für angemessen halten um zur allogenen HSCT überzugehen.
- CLL-1-positiver Tumor mit mindestens 30 % CLL-1-Blasten durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie (Gewebe), bewertet von einem CLIA-zertifizierten Labor für Durchflusszytometrie/Pathologie
- Alter ≤75 Jahre HINWEIS: Die ersten sechs (6) in der Studie behandelten Patienten werden Erwachsene (≥18 Jahre) sein.
- AST/ALT weniger als das 5-fache der oberen Normgrenze
- Bilirubin weniger als das 3-fache der oberen Normgrenze
- Geschätzte GFR ≥ 60 ml/min
- Pulsoximetrie von > 92 % an Raumluft
- Karnofsky/Lansky ≥ 60
- Keine systemische Chemotherapie mindestens 2 Wochen vor der Behandlung in der Studie und muss zum Zeitpunkt der Behandlung von allen akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie erholt sein
- Verfügbares autolog transduziertes aktiviertes peripheres Blut-T-Zellprodukt mit ≥ 20 % Expression von CLL-1.CAR.28z durch Durchflusszytometrie
- Lebenserwartung > 12 Wochen
- Sexuell aktive Patienten müssen bereit sein, während der Studie und für 6 Monate nach Abschluss der Studie eine der wirksameren Verhütungsmethoden anzuwenden. Der männliche Partner sollte ein Kondom benutzen
- Einverständniserklärung, die dem Patienten/Erziehungsberechtigten erklärt, verstanden und unterschrieben wird. Patient/Erziehungsberechtigter erhält eine Kopie der Einverständniserklärung.
Ausschlusskriterien:
- Diagnose der akuten Promyelozytenleukämie (APL)
- Aktueller Erhalt von Prüfpräparaten oder Erhalt von Tumorimpfstoffen innerhalb der letzten 6 Wochen.
- Anamnese von Überempfindlichkeitsreaktionen auf murine proteinhaltige Produkte.
- Schwanger oder stillend.
- Aktive Infektion mit HIV oder HTLV.
- Klinisch signifikante bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die eine fortlaufende antimykotische Therapie ohne Besserung erfordert.
- Fieber unbekannter Ursache ohne vollständige Abklärung inkl. Bildgebung (CT Kopf, Nebenhöhlen, Brust, Bauch/Becken)
- Herzkriterien: Verlängertes QTc mit maximalem Intervall gemäß Altersdefinition; Unkontrolliertes Vorhofflimmern/-flattern; Herzinfarkt; Herzechokardiographie mit LVSF < 30 % oder LVEF < 50 % oder klinisch signifikantem Perikarderguss; Herzfunktionsstörung NYHA III oder IV; Bestätigung des Fehlens dieser Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung.
- ZNS-Anomalien: Vorhandensein einer ZNS-Erkrankung, definiert als nachweisbare zerebrospinale Blastenzellen in einer CSF-Probe mit ≥ 5 WBCs pro mm^3 oder Chlorom bei der Bildgebung, Vorgeschichte oder Vorhandensein einer zugrunde liegenden ZNS-Störung wie z. B. einer Anfallserkrankung, die die aktuelle Anwendung von Antiepileptika erfordert , zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung innerhalb der letzten 6 Monate, Demenz, zerebelläre Erkrankung oder jede Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung.
- Anwendung einer Serotherapie mit Campath oder Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) innerhalb der letzten 28 Tage
- Verwendung einer Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI) oder eines anderen Zelltherapieprodukts innerhalb von 30 Tagen
- Akute GVHD ≥ Grad 2 oder mittelschwere bis schwere (vormals ausgedehnte) chronische GVHD
- Verabreichung von hochdosierten Steroiden > 1 mg/kg innerhalb der vorangegangenen 5 Tage oder derzeitige Einnahme von > 0,25 mg/kg Prednison-Äquivalent
- Hyperleukozytose (WBC ≥50K) oder schnell fortschreitende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studie abzuschließen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: CLL-1.AUTO
Gruppe A
|
Dosiseskalationsstudie mit 3 Dosisstufen: DL1: 1x10^7 Zellen/m2, DL2: 3x10^7 Zellen/m2, DL3: 1x10^8 Zellen/m2 Wenn eine übermäßige dosislimitierende Toxizität, die dem Produkt zugeschrieben wird, bei Dosisstufe 1 auftritt, werden wir bei der FDA die Erlaubnis beantragen, bei Dosisstufe -1 zu behandeln: 5×10^6 Zellen/m2 |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Dosislimitierende Toxizitätsrate (DLT).
Zeitfenster: 4 Wochen nach der T-Zell-Infusion
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Bewertung dosislimitierender Toxizitäten gemäß den im Protokoll definierten unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit CLL-1.CAR T und CTCAE v5.0
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4 Wochen nach der T-Zell-Infusion
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Gesamtantwortrate
Zeitfenster: 4 Wochen nach der T-Zell-Infusion
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Messung der Antitumorwirkung von CLL-1.CAR-T-Zellen bei Patienten mit akuten myeloischen Malignomen.
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4 Wochen nach der T-Zell-Infusion
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: LaQuisa Hill, MD, Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- H-43516-CARMEN
- 52988-C1 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: CPRIT)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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