Cabozantinib a pembrolizumab pro léčbu první linie pokročilého karcinomu jater

Kritéria pro zařazení:

• Musí mít histologicky potvrzenou diagnózu HCC nebo neinvazivní diagnózu HCC podle kritérií American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

  • Pokud je k dispozici, musí být předložen archivní tkáň
  • Smíšený HCC-cholangiokarcinom není povolen

• Pacient trpí rakovinou jater Barcelona Clinic (BCLC) ve stadiu C nebo BCLC ve stadiu B, které není vhodné pro lokoregionální terapii nebo refrakterní na lokoregionální terapii a není vhodné pro kurativní léčbu

  • Je povolena předchozí lokoregionální terapie (např. chirurgická resekce, ozáření zevním paprskem, katetrizační terapie) a pacienti musí mít důkaz o progresi onemocnění z lokoregionální terapie

• Musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST v1.1

  • Léze, které byly dříve ozářeny nebo odstraněny, nemohou být cílovými lézemi, pokud v těchto místech nedošlo k následné radiografické progresi
• Žádná předchozí systémová léčba HCC. Předcházející chemoterapie podávaná lokálně do jater (např. transarteriální chemoembolizace [TACE]) je povolena
• Musí mít funkci jater Child-Pugh třídy A do 7 dnů před první dávkou studijní intervence
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
• Obnova na výchozí hodnotu nebo =< stupeň 1 toxicity (CTCAE v5) související s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky (AE) nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Počet krevních destiček >= 60 000/mm^3 bez transfuze (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (>= 90 g/l) bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 5 x horní hranice normy (ULN) (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Celkový bilirubin =< 2 mg/dl NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 2 mg/dl (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl (>= 28 g/l) bez infuze albuminu (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Test protrombinového času (PT)/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) = < 1,5 x ULN (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >= 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) nebo protein v moči za 24 hodin (h) =< 1 g (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Hemoglobin A1c (HbA1c) =< 8 % během 28 dnů před randomizací nebo sérová glukóza nalačno =< 160 mg/dl (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)

• Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) a/nebo virovou náloží viru hepatitidy B (HBV) > 100 IU/ml v době zařazení jsou způsobilí k zařazení do studie, pokud splňují následující kritéria:

  • Před zahájením studijní léčby musí být anti-HBV terapie podle ústavní praxe podávána alespoň 4 týdny a virová zátěž HBV musí být < 100 IU/ml. Pacienti na aktivní terapii HBV s virovou zátěží < 100 IU/ml by měli zůstat na stejné léčbě po celou dobu léčby ve studii
  • Poznámka: Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb), negativní HBsAg a negativní nebo pozitivní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B, a kteří mají virovou nálož HBV < 100 IU/ml, nevyžadují antivirovou profylaxi
• Pacienti s prodělanou nebo probíhající infekcí hepatitidou C (HCV) jsou způsobilí k zařazení do studie, s předchozí antivirovou léčbou nebo bez ní, pokud jsou splněna ostatní kritéria způsobilosti. Léčení pacienti musí mít ukončenou antivirovou léčbu alespoň 1 měsíc před zahájením studijní léčby
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce cabozantinibu. Během této doby se také musí zdržet darování spermatu

• Subjekty ve fertilním věku nesmějí být při screeningu těhotné a nesmí kojit. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako premenopauzální ženy schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly jakékoli známky menses v posledních 12 měsících, s výjimkou těch, které měly předchozí hysterektomii)

  • Ženy, které mají amenoreu po dobu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody
• Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studií

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba jakoukoli systémovou terapií HCC, včetně terapie anti-VEGF nebo jakýmkoli systémovým zkoumaným prostředkem

  • Pokud pacient dříve dostával systémovou léčbu z jiných důvodů než HCC: inhibitory kináz s malou molekulou nejsou povoleny během 2 týdnů a cytotoxické/biologické látky nejsou povoleny během 4 týdnů od studijní léčby
• Předchozí expozice inhibitorům imunitního kontrolního bodu nebo jiným imunoterapeutickým činidlům
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby

• Velký chirurgický zákrok do 6 týdnů nebo menší chirurgický zákrok (např. extrakci zubů) během 10 dnů před první dávkou studijní léčby

  • Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout alespoň 1 měsíc před první dávkou a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 7 dní před první dávkou. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné
• Lokální jaterní terapie do 4 týdnů od zahájení studijní léčby

• Paliativní ozařování za účelem symptomatické úlevy u jiných než jaterních onemocnění a onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) do 2 týdnů od zahájení léčby. Jiná radiační léčba do 4 týdnů od zahájení léčby

  • Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebují kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu
• Předchozí transplantace jater nebo jiné alogenní tkáně/orgánu
• Primární imunodeficience v anamnéze

• Aktivní autoimunitní nebo zánětlivé onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). To zahrnuje, ale není omezeno na zánětlivé onemocnění střev, celiakii, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, myasthenia gravis, Gravesovu chorobu atd.

  • Jsou povoleny následující autoimunitní stavy: vitiligo nebo alopecie; hypotyreóza při stabilní hormonální substituční terapii; psoriáza/ekzém nevyžadující systémovou léčbu
  • Náhradní terapie (např. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena

• Chronické užívání systémových steroidů (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo imunosupresivní terapie nebo užívání během 14 dnů před zařazením

  • Jsou povoleny následující léčby: intranazální, inhalační, topické nebo lokální injekce steroidů; systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ekvivalentních ne více než prednisonu 10 mg/den; steroidy jako premedikace při alergii na kontrastní barviva
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu
• Jaterní encefalopatie v anamnéze nebo léčba k prevenci nebo kontrole encefalopatie během posledních 12 měsíců. Subjekty užívající laktulózu a/nebo rifaximin ke kontrole jaterní encefalopatie nejsou povoleny
• Krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů během posledních 6 měsíců. U všech subjektů bude proveden screening na jícnové varixy, pokud nebude proveden v posledních 12 měsících před studijní léčbou. Pokud jsou přítomny varixy, měly by být před zahájením studijní léčby léčeny podle ústavních standardů

• Nekontrolovaný ascites, klinicky významný nebo symptomatický ascites vyžadující paracentézu nebo zvyšující se dávky diuretik během posledních 3 měsíců

  • Pacienti, kteří jsou na stabilních dávkách diuretik po dobu alespoň 3 měsíců, jsou způsobilí, pokud splňují další kritéria způsobilosti
  • Asymptomatický ascites detekovaný na zobrazení je povolen
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz metastáz do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidy. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou asymptomatické a radiologicky stabilní (tj. bez progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením [které musí být provedeno během screeningu studie], klinicky stabilní a bez potřeby steroidů po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby)

• Současná antikoagulační léčba s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímé inhibitory trombinu a faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Nízká dávka aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) je povolena
  • Je povolen nízkomolekulární heparin (LMWH).
  • Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádor

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie s rizikem hemodynamické nestability během 12 měsíců před první dávkou studijní léčby
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý krevní tlak (TK) > 150 mm Hg systolický nebo > 95 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě a/nebo změna antihypertenzní medikace během 1 týdne před zahájením léčby. Poznámka: Způsobilost subjektu užívajícího 4 nebo více antihypertenzních léků před vstupem do studie bude vyžadovat souhlas hlavního zkoušejícího (PI).
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo arteriální tromboembolie během 12 měsíců před první dávkou
    • Asymptomatická žilní tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) je povolena, pokud je pacient stabilní na antikoagulační léčbě LMWH po dobu alespoň 4 týdnů

  • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Subjekt má důkazy o nádoru napadajícím GI trakt, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), GI malabsorpce, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida, akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku

    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo nitrobřišní absces během 6 měsíců před první dávkou

      • Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou
  • Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve, jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou nebo známá trombotická porucha
  • Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění

  • Léze pronikající do jakékoli velké krevní cévy, včetně hlavní portální žíly, dolní duté žíly nebo srdečního postižení HCC na základě zobrazení

    • Poznámka: Invaze do hlavní a vedlejší portální žíly a jaterní žíly je povolena
  • Probíhající aktivní infekce vyžadující antibiotika. Antibiotika musí být dokončena alespoň 7 dní před zahájením studijní léčby
  • Známá aktivní tuberkulóza
  • Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Pacienti s proteinurií > 1+ při vyšetření močovými proužky podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Účastníci s bílkovinami v moči >= 1 g/24 hodin nebudou způsobilí

• Opravený QT interval vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 480 ms na elektrokardiogram (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

  • Poznámka: Pokud jeden EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, musí být provedena dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po počátečním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti
• Neschopnost spolknout tablety nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl narušit perorální absorpci léků
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na studované léky a/nebo kteroukoli jejich pomocnou látku

• Probíhající sekundární malignita, která progreduje a/nebo vyžadovala aktivní léčbu během posledního roku. Adjuvantní léčba resekovaného karcinomu prsu je povolena

  • Subjekty s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem nebo kožním karcinomem nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, rakovina děložního čípku in situ), které prošly potenciálně terapií, jsou povoleny
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Testování na HIV není pro screening povinné
• Koinfekce HBV (HBsAg [+] a/nebo detekovatelná HBV DNA) a HCV (anti-HCV Ab [+] a detekovatelná HCV ribonukleová kyselina [RNA]) při vstupu do studie
• Současná infekce HBV a virem hepatitidy D (HDV) při vstupu do studie
• Živá atenuovaná vakcína během 30 dnů před první dávkou studijní léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny
• Březí nebo kojící samice
• Známé psychiatrické onemocnění, porucha užívání návykových látek nebo jiný stav, který by narušoval schopnost vyhovět požadavkům studie
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit názor ošetřujícího vyšetřovatele