Кабозантиниб и пембролизумаб для лечения первой линии распространенного рака печени

Критерии включения:

• Должен иметь гистологически подтвержденный диагноз ГЦК или неинвазивный диагноз ГЦК в соответствии с критериями Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD).

  • При наличии необходимо представить архивную ткань.
  • Смешанная ГЦР-холангиокарцинома не допускается.

• У пациента рак печени в Барселоне (BCLC) стадии C или BCLC стадии B, который не поддается локорегионарной терапии или рефрактерен к локорегионарной терапии и не поддается радикальному лечению.

  • Допускается предыдущая местно-регионарная терапия (например, хирургическая резекция, внешнее лучевое облучение, катетерная терапия), и у пациентов должны быть доказательства прогрессирования заболевания после локорегионарной терапии.

• Должен иметь измеримое заболевание по RECIST v1.1

  • Поражения, которые ранее подвергались облучению или аблации, не могут быть целевыми поражениями, если только в этих местах не было последующего рентгенологического прогрессирования.
• Отсутствие предшествующей системной терапии ГЦК. Предшествующая химиотерапия, проводимая локально в печень (например, трансартериальная химиоэмболизация [ТАХЭ]) разрешена
• Должна быть функция печени класса А по Чайлд-Пью в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
• Восстановление до исходного уровня или =< степени токсичности 1 (CTCAE v5), связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления (НЯ) являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Абсолютное число нейтрофилов (ANC) >= 1500/мм^3 без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Тромбоциты >= 60 000/мм^3 без переливания крови (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (>= 90 г/л) без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 5 x верхняя граница нормы (ВГН) (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 2 мг/дл ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 2 мг/дл (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл (>= 28 г/л) без инфузии альбумина (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Тест протромбинового времени (PT)/международного нормализованного отношения (INR) или частичного тромбопластинового времени (PTT) = < 1,5 x ULN (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Креатинин сыворотки = <1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина >= 40 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) = < 1 мг/мг (=< 113,2 мг/ммоль) или белок мочи за 24 часа (ч) = < 1 г (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Гемоглобин A1c (HbA1c) = < 8% в течение 28 дней до рандомизации или уровень глюкозы в сыворотке натощак = < 160 мг/дл (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)

• Пациенты с положительной вирусной нагрузкой на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и/или вируса гепатита В (HBV) > 100 МЕ/мл на момент включения имеют право участвовать в исследовании, если они соответствуют следующим критериям:

  • Терапия против ВГВ в соответствии с практикой учреждения должна проводиться не менее 4 недель, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть < 100 МЕ/мл до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой < 100 МЕ/мл, должны оставаться на той же терапии на протяжении всего исследуемого лечения.
  • Примечание. Пациентам с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (HBcAb), отрицательным результатом на HBsAg и отрицательным или положительным результатом на поверхностные антитела к гепатиту В, а также с вирусной нагрузкой ВГВ < 100 МЕ/мл противовирусная профилактика не требуется.
• Пациенты с перенесенной или текущей инфекцией гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, с предшествующим противовирусным лечением или без него, при условии соблюдения других критериев приемлемости. Пациенты, получающие лечение, должны завершить противовирусное лечение не менее чем за 1 месяц до начала исследуемого лечения.
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в ходе исследования и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы кабозантиниба. Они также должны воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода времени.

• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга и не должны кормить грудью. Женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т.е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструаций за последние 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия)

  • Женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.
• Способен понимать и соблюдать требования протокола и должен предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование

Критерий исключения:

• Предварительное лечение любой системной терапией по поводу ГЦК, включая терапию анти-VEGF или любым системным исследуемым агентом.

  • Если пациент ранее получал системное лечение по причинам, отличным от ГЦК: низкомолекулярные ингибиторы киназы не разрешены в течение 2 недель, а цитотоксические/биологические агенты не разрешены в течение 4 недель исследуемого лечения.
• Предшествующее воздействие ингибиторов иммунных контрольных точек или других иммунотерапевтических агентов.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или устройства в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

• Большая операция в течение 6 недель или небольшая операция (например, удаление зубов) в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата

  • Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти не менее чем за 1 месяц до введения первой дозы, а также после незначительной операции (например, простое иссечение, удаление зуба) не менее чем за 7 дней до первой дозы. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Местная терапия, направленная на печень, в течение 4 недель после начала исследуемого лечения

• Паллиативная лучевая терапия с целью симптоматического облегчения заболеваний печени и центральной нервной системы (ЦНС) в течение 2 недель после начала лечения. Другие виды лучевой терапии в течение 4 недель после начала лечения

  • Пациенты должны полностью оправиться от токсичности, связанной с облучением, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.
• Предыдущая трансплантация печени или другой аллогенной ткани/органа
• История первичного иммунодефицита

• Активное аутоиммунное или воспалительное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Это включает, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника, целиакию, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, тяжелую миастению, болезнь Грейвса и т. д.

  • Допускаются следующие аутоиммунные состояния: витилиго или алопеция; гипотиреоз на стабильной заместительной гормональной терапии; псориаз/экзема, не требующая системного лечения
  • Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена

• Хроническое использование системных стероидов (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или иммуносупрессивной терапии или использование в течение 14 дней до включения в исследование

  • Допускаются следующие виды лечения: интраназальные, ингаляционные, местные или местные инъекции стероидов; системные кортикостероиды в физиологических дозах, эквивалентных не более 10 мг преднизона в сутки; стероиды в качестве премедикации при аллергии на контрастные красители
• История (неинфекционного) пневмонита, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит
• История печеночной энцефалопатии или лечения для предотвращения или контроля энцефалопатии в течение последних 12 месяцев. Субъекты, принимающие лактулозу и/или рифаксимин для контроля печеночной энцефалопатии, не допускаются.
• Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка в течение последних 6 мес. Все субъекты будут проходить скрининг на наличие варикозного расширения вен пищевода, если он не был проведен в течение последних 12 месяцев до начала исследуемого лечения. Если варикоз присутствует, его следует лечить в соответствии с установленными стандартами до начала исследуемого лечения.

• Неконтролируемый асцит, клинически значимый или симптоматический асцит, требующий парацентеза или увеличения дозы диуретиков в течение последних 3 месяцев

  • Пациенты, получающие стабильные дозы диуретиков в течение как минимум 3 месяцев, имеют право на участие, если они соответствуют другим критериям включения.
  • Допускается бессимптомный асцит, обнаруженный при визуализации.
• Известный анамнез или любые признаки метастазов в ЦНС и/или карциноматозного менингита. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они бессимптомны и радиологически стабильны (т. без прогрессирования в течение не менее 4 недель при повторной визуализации [которая должна быть выполнена во время скрининга исследования], клинически стабильной и без необходимости приема стероидов в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата)

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарин, прямые ингибиторы тромбина и фактора Ха) или ингибиторы тромбоцитов (например, клопидогрель). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями).
  • Разрешен низкомолекулярный гепарин (НМГ).
  • Антикоагулянтная терапия НМГ в терапевтических дозах разрешена у субъектов без известных метастазов в головной мозг, получающих стабильную дозу НМГ в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата и не имевших клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии с риском гемодинамической нестабильности в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт.ст. систолическое или > 95 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение и/или изменение антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до начала лечения. Примечание: право на получение субъекта, получающего 4 или более антигипертензивных препаратов до включения в исследование, потребует одобрения главного исследователя (ИП).
    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие, или артериальную тромбоэмболию в течение 12 месяцев до первой дозы
    • Бессимптомная венозная тромбоэмболия (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) допускается, если состояние пациента стабильно на фоне антикоагулянтной терапии НМГ в течение не менее 4 недель

  • Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), желудочно-кишечная мальабсорбция, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или выходная обструкция желудка

    • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы

      • Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы.
  • Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови, другие случаи значительного кровотечения в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы или известное тромботическое заболевание
  • Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания

  • Поражения, прорастающие в какие-либо крупные кровеносные сосуды, включая главную воротную вену, нижнюю полую вену, или поражение сердца при ГЦК на основании визуализации

    • Примечание: Допускается инвазия основной и ответвленной воротной и печеночной вен.
  • Текущая активная инфекция, требующая антибиотиков. Прием антибиотиков должен быть завершен не менее чем за 7 дней до начала исследуемого лечения.
  • Известный активный туберкулез
  • Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
• Пациентам с протеинурией > 1+ при анализе мочи с помощью тест-полосок будет проведен 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Участники с содержанием белка в моче >= 1 г/24 часа не допускаются.

• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 480 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

  • Примечание. Если одна ЭКГ показывает QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости
• Неспособность глотать таблетки или любое другое состояние, которое может помешать пероральному всасыванию лекарств.
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к исследуемым препаратам и/или любому из их вспомогательных веществ.

• Текущее вторичное злокачественное новообразование, которое прогрессирует и/или требует активного лечения в течение последнего года. Разрешено адъювантное лечение резецированного рака молочной железы.

  • Субъекты с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком или раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), потенциально подвергшиеся терапии, допускаются
• Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание. Тестирование на ВИЧ не обязательно для скрининга.
• Коинфекция HBV (HBsAg [+] и/или определяемая ДНК HBV) и HCV (анти-HCV Ab [+] и обнаруживаемая рибонуклеиновая кислота HCV [РНК]) при включении в исследование
• Коинфекция HBV и вирусом гепатита D (HDV) при включении в исследование
• Живая аттенуированная вакцина в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшной тиф. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Беременные или кормящие самки
• Известное психическое заболевание, расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, или другое состояние, которое может помешать выполнению требований исследования.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в заключение лечащего следователя