Cabozantinib e Pembrolizumab per il trattamento di prima linea del carcinoma epatico avanzato

Criterio di inclusione:

• Deve avere una diagnosi istologicamente confermata di HCC o una diagnosi non invasiva di HCC secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

  • Se disponibile, è necessario inviare il tessuto d'archivio
  • Non è consentito l'epatocarcinoma misto colangiocarcinoma

• Il paziente è affetto da malattia in stadio C BCLC (Barcellona Clinic Liver Cancer) o malattia in stadio B BCLC non suscettibile di terapia locoregionale o refrattario alla terapia locoregionale e non suscettibile di trattamento curativo

  • È consentita una precedente terapia locoregionale (es. resezione chirurgica, radioterapia esterna, terapia con catetere) e i pazienti devono avere evidenza di progressione della malattia dalla terapia locoregionale

• Deve avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1

  • Lesioni precedentemente irradiate o ablate non possono essere lesioni bersaglio a meno che non vi sia stata una successiva progressione radiografica in quei siti
• Nessuna precedente terapia sistemica per HCC. Precedente chemioterapia somministrata localmente nel fegato (ad es. chemioembolizzazione transarteriosa [TACE]) è consentita
• Deve avere una funzionalità epatica di classe Child-Pugh A entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• Recupero al basale o tossicità =< grado 1 (CTCAE v5) correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi (AE) non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Piastrine >= 60.000/mm^3 senza trasfusione (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Emoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L) senza dipendenza da trasfusioni o eritropoietina (EPO) (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 5 x limite superiore della norma (ULN) (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 2 mg/dL OPPURE bilirubina diretta = < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 2 mg/dL (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Albumina sierica >= 2,8 g/dl (>= 28 g/L) senza infusione di albumina (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Test del tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) o del tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata >= 40 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore(h) =< 1 g (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Emoglobina A1c (HbA1c) =<8% entro 28 giorni prima della randomizzazione o glucosio sierico a digiuno =<160 mg/dL (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)

• I pazienti con carica virale positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o per il virus dell'epatite B (HBV) > 100 UI/mL al momento dell'arruolamento sono idonei per l'arruolamento nello studio se soddisfano i seguenti criteri:

  • La terapia anti-HBV secondo la prassi istituzionale deve essere somministrata per almeno 4 settimane e la carica virale dell'HBV deve essere < 100 UI/mL prima di iniziare il trattamento in studio. I pazienti in terapia attiva per l'HBV con cariche virali < 100 UI/mL devono rimanere sulla stessa terapia per tutto il trattamento in studio
  • Nota: i pazienti con anticorpi core anti-epatite B positivi (HBcAb), HBsAg negativi e anticorpi di superficie anti-epatite B negativi o positivi e che hanno una carica virale HBV < 100 UI/mL non necessitano di profilassi antivirale
• I pazienti con infezione da epatite C pregressa o in corso (HCV) sono idonei per l'arruolamento nello studio, con o senza precedente trattamento antivirale, purché siano soddisfatti gli altri criteri di ammissibilità. I pazienti trattati devono aver completato il trattamento antivirale almeno 1 mese prima dell'inizio del trattamento in studio
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il corso dello studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di cabozantinib. Devono anche astenersi dal donare sperma durante questo periodo di tempo

• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening e non devono allattare. Le femmine in età fertile sono definite come femmine in premenopausa in grado di rimanere incinta (es. donne che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle sottoposte a precedente isterectomia)

  • Le donne che sono state amenorreiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a chemioterapia precedente, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi
• In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio

Criteri di esclusione:

• - Precedente trattamento con qualsiasi terapia sistemica per HCC, inclusa la terapia anti-VEGF o qualsiasi agente sperimentale sistemico

  • Se il paziente ha ricevuto in precedenza un trattamento sistemico per motivi diversi dall'HCC: gli inibitori della chinasi a piccole molecole non sono consentiti entro 2 settimane e gli agenti citotossici/biologici non sono consentiti entro 4 settimane dal trattamento in studio
• Precedente esposizione a inibitori del checkpoint immunitario o altri agenti immunoterapici
• Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente o dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio

• Chirurgia maggiore entro 6 settimane o chirurgia minore (ad es. estrazione dentale) entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

  • La completa guarigione della ferita da interventi chirurgici maggiori deve essersi verificata almeno 1 mese prima della prima dose e da interventi chirurgici minori (ad es. semplice escissione, estrazione del dente) almeno 7 giorni prima della prima dose. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• Terapia locale diretta al fegato entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio

• Radiazioni palliative allo scopo di alleviare i sintomi di malattie non epatiche e non del sistema nervoso centrale (SNC) entro 2 settimane dall'inizio del trattamento. Altri trattamenti con radiazioni entro 4 settimane dall'inizio del trattamento

  • I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non necessitano di corticosteroidi e non hanno avuto polmonite da radiazioni
• Precedente trapianto di fegato o altro tessuto/organo allogenico
• Storia di immunodeficienza primaria

• Malattia autoimmune o infiammatoria attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Ciò include, ma non è limitato a, malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, miastenia grave, morbo di Graves, ecc.

  • Sono ammesse le seguenti condizioni autoimmuni: vitiligine o alopecia; ipotiroidismo in terapia ormonale sostitutiva stabile; psoriasi/eczema che non richiedono trattamento sistemico
  • Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita

• Uso cronico di steroidi sistemici (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o terapia immunosoppressiva o uso entro 14 giorni prima dell'arruolamento

  • Sono consentiti i seguenti trattamenti: iniezioni intranasali, inalatorie, topiche o locali di steroidi; corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche equivalenti a non più di 10 mg/die di prednisone; steroidi come premedicazione per l'allergia al mezzo di contrasto
• Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso
• Storia di encefalopatia epatica o trattamento per prevenire o controllare l'encefalopatia negli ultimi 12 mesi. Non sono ammessi soggetti che assumono lattulosio e/o rifaximina per controllare l'encefalopatia epatica
• Sanguinamento da varici esofagee o gastriche negli ultimi 6 mesi. Tutti i soggetti saranno sottoposti a screening per varici esofagee a meno che non siano stati eseguiti negli ultimi 12 mesi prima del trattamento in studio. Se sono presenti varici, devono essere trattate secondo gli standard istituzionali prima di iniziare il trattamento in studio

• Ascite incontrollata, ascite clinicamente significativa o sintomatica che richiede paracentesi o dosi crescenti di diuretici negli ultimi 3 mesi

  • I pazienti che assumono dosi stabili di diuretici per almeno 3 mesi sono ammissibili se soddisfano altri criteri di ammissibilità
  • L'ascite asintomatica rilevata all'imaging è consentita
• - Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di metastasi del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. Possono partecipare soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate purché asintomatici e radiologicamente stabili (es. senza progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto [che deve essere eseguito durante lo screening dello studio], clinicamente stabile e senza la necessità di steroidi per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio)

• Anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • È consentita l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili).
  • È consentita l'eparina a basso peso molecolare (LMWH).
  • L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi con rischio di instabilità emodinamica entro 12 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
    • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 95 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale e/o modifica dei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento. Nota: l'idoneità di un soggetto che riceve 4 o più farmaci antipertensivi prima dell'ingresso nello studio richiederà l'approvazione del ricercatore principale (PI)
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o tromboembolico arterioso nei 12 mesi precedenti la prima dose
    • Evento tromboembolico venoso asintomatico (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare) è consentito se il paziente è stato stabile in terapia anticoagulante con LMWH per almeno 4 settimane

  • Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (per es. morbo di Crohn), malassorbimento gastrointestinale, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico

    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose

      • Nota: la guarigione completa di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima della prima dose
  • Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, altra storia di sanguinamento significativo (ad es. emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose, o disturbo trombotico noto
  • Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale

  • Lesioni che invadono qualsiasi vaso sanguigno principale, inclusa la vena porta principale, la vena cava inferiore o il coinvolgimento cardiaco dell'HCC sulla base dell'imaging

    • Nota: è consentita l'invasione della vena porta principale e di ramo e della vena epatica
  • Infezione attiva in corso che richiede antibiotici. Gli antibiotici devono essere completati almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Tubercolosi attiva nota
  • Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea
• I pazienti con proteinuria > 1+ al test del dipstick delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I partecipanti con proteine ​​​​urinarie>= 1 g / 24 ore non saranno idonei

• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 480 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

  • Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità
• Incapacità di deglutire compresse o qualsiasi altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento orale dei farmaci
• - Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai farmaci in studio e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti

• Neoplasia secondaria in corso che sta progredendo e/o ha richiesto un trattamento attivo nell'ultimo anno. È consentito il trattamento adiuvante per il carcinoma mammario resecato

  • Soggetti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose o della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che sono stati sottoposti potenzialmente a terapia
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: il test HIV non è obbligatorio per lo screening
• Co-infezione da HBV (HBsAg [+] e/o HBV DNA rilevabile) e HCV (Anti-HCV Ab [+] e acido ribonucleico HCV rilevabile [RNA]) all'ingresso nello studio
• Co-infezione da HBV e virus dell'epatite D (HDV) all'ingresso nello studio
• Vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono ammessi
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Malattia psichiatrica nota, disturbo da abuso di sostanze o altra condizione che interferirebbe con la capacità di soddisfare i requisiti dello studio
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, in il parere del ricercatore curante