Cabozantinib et pembrolizumab pour le traitement de première intention du cancer avancé du foie

Critère d'intégration:

• Doit avoir un diagnostic histologiquement confirmé de CHC ou un diagnostic non invasif de CHC selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

  • Si disponible, les tissus d'archives doivent être soumis
  • Le CHC-cholangiocarcinome mixte n'est pas autorisé

• Le patient a une maladie de stade C du cancer du foie de la clinique de Barcelone (BCLC) ou une maladie de stade B BCLC qui ne se prête pas à la thérapie locorégionale ou réfractaire à la thérapie locorégionale, et ne se prête pas à un traitement curatif

  • Une thérapie locorégionale antérieure est autorisée (par ex. résection chirurgicale, radiothérapie externe, thérapie par cathéter), et les patients doivent avoir des preuves de progression de la maladie suite à une thérapie locorégionale

• Doit avoir une maladie mesurable par RECIST v1.1

  • Les lésions qui ont été précédemment irradiées ou ablatées ne peuvent pas être des lésions cibles à moins qu'il n'y ait eu une progression radiographique ultérieure sur ces sites
• Aucun traitement systémique antérieur pour le CHC. Chimiothérapie antérieure administrée localement dans le foie (par ex. la chimioembolisation transartérielle [TACE]) est autorisée
• Doit avoir une fonction hépatique de classe Child-Pugh A dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines
• Récupération à la ligne de base ou =< toxicités de grade 1 (CTCAE v5) liées à des traitements antérieurs, à moins que les événements indésirables (EI) ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> = 1500 / mm ^ 3 sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Plaquettes > 60 000/mm^3 sans transfusion (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Hémoglobine > 9 g/dL (>= 90 g/L) sans transfusion ni dépendance à l'érythropoïétine (EPO) (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 5 x limite supérieure de la normale (LSN) (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Bilirubine totale = < 2 mg/dL OU bilirubine directe = < LSN pour les participants avec des taux de bilirubine totale > 2 mg/dL (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Albumine sérique > 2,8 g/dl (>= 28 g/L) sans perfusion d'albumine (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) ou test du temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Créatinine sérique = < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée >= 40 mL/min en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) = < 1 mg/mg (= < 113,2 mg/mmol) ou protéines urinaires sur 24 heures (h) = < 1 g (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Hémoglobine A1c (HbA1c) = < 8 % dans les 28 jours précédant la randomisation ou la glycémie à jeun = < 160 mg/dL (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)

• Les patients avec une charge virale positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) et/ou le virus de l'hépatite B (VHB) > 100 UI/mL au moment de l'inscription sont éligibles pour participer à l'étude s'ils répondent aux critères suivants :

  • Le traitement anti-VHB conformément à la pratique institutionnelle doit être administré pendant au moins 4 semaines et la charge virale du VHB doit être < 100 UI/mL avant le début du traitement de l'étude. Les patients sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales < 100 UI/mL doivent rester sous le même traitement tout au long du traitement à l'étude
  • Remarque : Les patients avec un anticorps anti-hépatite B (HBcAb) positif, un HBsAg négatif et un anticorps de surface anti-hépatite B négatif ou positif, et qui ont une charge virale VHB < 100 UI/mL n'ont pas besoin de prophylaxie antivirale
• Les patients ayant une infection à l'hépatite C (VHC) passée ou en cours sont éligibles pour participer à l'étude, avec ou sans traitement antiviral antérieur, tant que les autres critères d'éligibilité sont remplis. Les patients traités doivent avoir terminé leur traitement antiviral au moins 1 mois avant le début du traitement à l'étude
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception efficaces au cours de l'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de cabozantinib. Ils doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant cette période

• Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au moment du dépistage et ne pas allaiter. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c.-à-d. les femmes qui ont eu des signes de règles au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie)

  • Les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes, un faible poids corporel, une suppression ovarienne ou d'autres raisons
• Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et doit fournir un consentement éclairé écrit / assentiment pour l'étude

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec toute thérapie systémique pour le CHC, y compris la thérapie anti-VEGF ou tout agent expérimental systémique

  • Si le patient a déjà reçu un traitement systémique pour des raisons autres que le CHC : les inhibiteurs de la kinase à petites molécules ne sont pas autorisés dans les 2 semaines et les agents cytotoxiques/biologiques ne sont pas autorisés dans les 4 semaines suivant le traitement de l'étude
• Exposition antérieure à des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ou à d'autres agents immunothérapeutiques
• Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent ou d'un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude

• Chirurgie majeure dans les 6 semaines ou chirurgie mineure (par ex. extraction dentaire) dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

  • La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu au moins 1 mois avant la première dose et suite à une intervention chirurgicale mineure (par ex. excision simple, extraction dentaire) au moins 7 jours avant la première dose. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
• Traitement local dirigé vers le foie dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude

• Radiothérapie palliative dans le but de soulager les symptômes des maladies non hépatiques et non du système nerveux central (SNC) dans les 2 semaines suivant le début du traitement. Autres radiothérapies dans les 4 semaines suivant le début du traitement

  • Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux rayonnements, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et n'avoir pas eu de pneumopathie radique
• Transplantation antérieure du foie ou d'un autre tissu/organe allogénique
• Antécédents d'immunodéficience primaire

• Maladie auto-immune ou inflammatoire active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Cela inclut, mais sans s'y limiter, les maladies inflammatoires de l'intestin, la maladie cœliaque, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la myasthénie grave, la maladie de Basedow, etc.

  • Les affections auto-immunes suivantes sont autorisées : vitiligo ou alopécie ; hypothyroïdie sous hormonothérapie substitutive stable ; psoriasis/eczéma ne nécessitant pas de traitement systémique
  • Thérapie de remplacement (par ex. la thyroxine, l'insuline ou une corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée

• Utilisation chronique de stéroïdes systémiques (à des doses supérieures à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou d'un traitement immunosuppresseur ou utilisation dans les 14 jours précédant l'inscription

  • Les traitements suivants sont autorisés : injections intranasales, inhalées, topiques ou locales de stéroïdes ; corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques équivalentes au maximum à la prednisone 10 mg/jour ; stéroïdes comme prémédication pour l'allergie aux colorants de contraste
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonie actuelle
• Antécédents d'encéphalopathie hépatique ou traitement pour prévenir ou contrôler l'encéphalopathie au cours des 12 derniers mois. Les sujets sous lactulose et/ou rifaximine pour contrôler l'encéphalopathie hépatique ne sont pas autorisés
• Saignements variqueux oesophagiens ou gastriques au cours des 6 derniers mois. Tous les sujets seront dépistés pour les varices oesophagiennes, sauf si elles ont été effectuées au cours des 12 derniers mois avant le traitement de l'étude. Si des varices sont présentes, elles doivent être traitées conformément aux normes institutionnelles avant de commencer le traitement de l'étude

• Ascite non contrôlée, ascite cliniquement significative ou symptomatique nécessitant des paracentèses ou des doses croissantes de diurétiques au cours des 3 derniers mois

  • Les patients qui reçoivent des doses diurétiques stables pendant au moins 3 mois sont éligibles s'ils répondent à d'autres critères d'éligibilité
  • Les ascites asymptomatiques détectées à l'imagerie sont autorisées
• A des antécédents connus ou des signes de métastases du SNC et/ou de méningite carcinomateuse. Les sujets ayant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient asymptomatiques et radiologiquement stables (c'est-à-dire sans progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée [qui doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude], cliniquement stable et sans besoin de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude)

• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (par ex. warfarine, thrombine directe et inhibiteurs du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (par ex. clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) est autorisée
  • L'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est autorisée
  • L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves avec risque d'instabilité hémodynamique dans les 12 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 95 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal et/ou un changement de traitement antihypertenseur dans la semaine précédant le début du traitement. Remarque: l'éligibilité d'un sujet recevant 4 médicaments antihypertenseurs ou plus avant l'entrée à l'étude nécessitera l'approbation du chercheur principal (PI)
    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique, ou thromboembolique artériel dans les 12 mois précédant la première dose
    • Événement thromboembolique veineux asymptomatique (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) est autorisé si le patient est stable sous anticoagulation par HBPM depuis au moins 4 semaines

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

    • Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par ex. maladie de Crohn), malabsorption gastro-intestinale, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë, obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque ou obstruction de l'évacuation gastrique

    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose

      • Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose
  • Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, autres antécédents de saignement important (par ex. hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose, ou trouble thrombotique connu
  • Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique

  • Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins, y compris la veine porte principale, la veine cave inférieure ou l'atteinte cardiaque du CHC basée sur l'imagerie

    • Remarque : L'invasion de la veine porte principale et secondaire et de la veine hépatique est autorisée
  • Infection active en cours nécessitant des antibiotiques. Les antibiotiques doivent être terminés au moins 7 jours avant le début du traitement de l'étude
  • Tuberculose active connue
  • Plaie grave non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Les patients présentant une protéinurie > 1+ lors d'un test de bandelette urinaire subiront une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les participants avec des protéines urinaires >= 1 g/24 heures ne seront pas éligibles

• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité
• Incapacité à avaler des comprimés ou toute autre condition qui pourrait interférer avec l'absorption orale des médicaments
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux médicaments à l'étude et/ou à l'un de leurs excipients

• Malignité secondaire en cours qui progresse et/ou a nécessité un traitement actif au cours de la dernière année. Le traitement adjuvant du cancer du sein réséqué est autorisé

  • Sujets atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde ou de la peau, ou d'un carcinome in situ (par ex. carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi potentiellement une thérapie sont autorisés
• A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire pour le dépistage
• Co-infection par le VHB (AgHBs [+] et/ou ADN VHB détectable) et le VHC (Ac anti-VHC [+] et acide ribonucléique [ARN] VHC détectable) à l'entrée dans l'étude
• Co-infection par le VHB et le virus de l'hépatite D (VHD) à l'entrée dans l'étude
• Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Maladie psychiatrique connue, trouble de toxicomanie ou autre condition qui interférerait avec la capacité de se conformer aux exigences de l'étude
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, à l'avis de l'investigateur traitant