Cabozantinib e Pembrolizumab para o tratamento de primeira linha do câncer de fígado avançado

Critério de inclusão:

• Deve ter um diagnóstico confirmado histologicamente de CHC ou um diagnóstico não invasivo de CHC de acordo com os critérios da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

  • Se disponível, o tecido de arquivo deve ser enviado
  • CHC misto-colangiocarcinoma não é permitido

• O paciente tem câncer de fígado da Barcelona Clinic (BCLC) estágio C, ou doença BCLC estágio B que não é passível de terapia locorregional ou refratária à terapia locorregional e não passível de tratamento curativo

  • Terapia locorregional prévia é permitida (ex. ressecção cirúrgica, radiação de feixe externo, terapia baseada em cateter), e os pacientes devem ter evidência de progressão da doença a partir da terapia locorregional

• Deve ter doença mensurável por RECIST v1.1

  • Lesões previamente irradiadas ou ablacionadas não podem ser lesões-alvo, a menos que haja progressão radiográfica subsequente nesses locais
• Sem terapia sistêmica prévia para CHC. Quimioterapia anterior administrada localmente no fígado (p. quimioembolização transarterial [TACE]) é permitida
• Deve ter função hepática classe A de Child-Pugh dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
• Recuperação da linha de base ou =< toxicidades de grau 1 (CTCAE v5) relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que os eventos adversos (EAs) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 60.000/mm^3 sem transfusão (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L) sem transfusão ou dependência de eritropoetina (EPO) (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 5 x limite superior do normal (LSN) (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total =< 2 mg/dL OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 2 mg/dL (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Albumina sérica >= 2,8 g/dl (>= 28 g/L) sem infusão de albumina (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada >= 40 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Razão proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) ou 24 horas(h) proteína na urina =< 1 g (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Hemoglobina A1c (HbA1c) =< 8% em 28 dias antes da randomização ou glicose sérica em jejum =< 160 mg/dL (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)

• Pacientes com antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBsAg) e/ou carga viral do vírus da hepatite B (HBV) > 100 UI/mL no momento da inscrição são elegíveis para se inscrever no estudo se atenderem aos seguintes critérios:

  • A terapia anti-HBV de acordo com a prática institucional deve ser administrada por pelo menos 4 semanas e a carga viral de HBV deve ser < 100 UI/mL antes de iniciar o tratamento do estudo. Pacientes em terapia ativa para VHB com cargas virais < 100 UI/mL devem permanecer na mesma terapia durante todo o tratamento do estudo
  • Nota: Pacientes com anticorpo anti-hepatite B (HBcAb) positivo, HBsAg negativo e anticorpo de superfície anti-hepatite B negativo ou positivo, e que têm uma carga viral de HBV < 100 UI/mL não requerem profilaxia antiviral
• Pacientes com infecção por hepatite C (HCV) passada ou em curso são elegíveis para se inscrever no estudo, com ou sem tratamento antiviral anterior, desde que os outros critérios de elegibilidade sejam atendidos. Os pacientes tratados devem ter concluído o tratamento antiviral pelo menos 1 mês antes de iniciar o tratamento do estudo
• Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por pelo menos 4 meses após a última dose de cabozantinibe. Eles também devem abster-se de doar esperma durante este período de tempo

• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem e nem amamentando. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (i.e. mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia)

  • Mulheres com amenorreia por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorreia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve fornecer consentimento informado/consentimento por escrito para o estudo

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com qualquer terapia sistêmica para CHC, incluindo terapia anti-VEGF ou qualquer agente sistêmico experimental

  • Se o paciente recebeu tratamento sistêmico anteriormente por outras razões que não CHC: inibidores de quinase de molécula pequena não são permitidos dentro de 2 semanas e agentes citotóxicos/biológicos não são permitidos dentro de 4 semanas após o tratamento do estudo
• Exposição prévia a inibidores de checkpoint imunológico ou outros agentes imunoterapêuticos
• Atualmente participando ou tendo participado de um estudo de um agente ou dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo

• Grande cirurgia dentro de 6 semanas ou pequena cirurgia (p. extração dentária) dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido pelo menos 1 mês antes da primeira dose e de uma pequena cirurgia (p. excisão simples, extração dentária) pelo menos 7 dias antes da primeira dose. Indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• Terapia local direcionada ao fígado dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo

• Radiação paliativa com a finalidade de alívio sintomático de doenças não hepáticas e não do sistema nervoso central (SNC) dentro de 2 semanas após o início do tratamento. Outros tratamentos de radiação dentro de 4 semanas após o início do tratamento

  • Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides e não tiveram pneumonia por radiação
• Transplante prévio de fígado ou outro tecido/órgão alogênico
• História de imunodeficiência primária

• Doença autoimune ou inflamatória ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Isso inclui, mas não está limitado a, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, miastenia gravis, doença de Graves, etc.

  • As seguintes condições autoimunes são permitidas: vitiligo ou alopecia; hipotireoidismo em terapia de reposição hormonal estável; psoríase/eczema que não requer tratamento sistêmico
  • Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida

• Uso crônico de esteróide sistêmico (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou terapia imunossupressora ou uso dentro de 14 dias antes da inscrição

  • Os seguintes tratamentos são permitidos: injeções intranasais, inalatórias, tópicas ou locais de esteroides; corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas equivalentes a não mais que 10 mg/dia de prednisona; esteróides como pré-medicação para alergia a corantes de contraste
• História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual
• História de encefalopatia hepática ou tratamento para prevenir ou controlar a encefalopatia nos últimos 12 meses. Indivíduos em uso de lactulose e/ou rifaximina para controlar a encefalopatia hepática não são permitidos
• Sangramento varicoso esofágico ou gástrico nos últimos 6 meses. Todos os indivíduos serão rastreados para varizes esofágicas, a menos que sejam realizados nos últimos 12 meses antes do tratamento do estudo. Se houver varizes, elas devem ser tratadas de acordo com os padrões institucionais antes de iniciar o tratamento do estudo

• Ascite não controlada, ascite clinicamente significativa ou sintomática requerendo paracenteses ou doses crescentes de diuréticos nos últimos 3 meses

  • Os pacientes que estão em doses estáveis ​​de diuréticos por pelo menos 3 meses são elegíveis se atenderem a outros critérios de elegibilidade
  • Ascite assintomática detectada em exames de imagem são permitidas
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de metástases no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que sejam assintomáticos e radiologicamente estáveis ​​(ou seja, sem progressão por pelo menos 4 semanas por imagem repetida [que deve ser realizada durante a triagem do estudo], clinicamente estável e sem a necessidade de esteróides por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo)

• A anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por ex. varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (p. clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • A aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) é permitida
  • A heparina de baixo peso molecular (HBPM) é permitida
  • A anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH é permitida em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável de LMWH por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves com risco de instabilidade hemodinâmica dentro de 12 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 95 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal e/ou mudança nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes do início do tratamento. Nota: a elegibilidade de um indivíduo que recebe 4 ou mais medicamentos anti-hipertensivos antes da entrada no estudo exigirá a aprovação do investigador principal (PI)
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou tromboembólico arterial dentro de 12 meses antes da primeira dose
    • Evento tromboembólico venoso assintomático (p. trombose venosa profunda, embolia pulmonar) é permitido se o paciente estiver estável na anticoagulação com HBPM por pelo menos 4 semanas

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O sujeito tem evidências de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), má absorção gastrointestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica

    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose

      • Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose
  • Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de glóbulos vermelhos, outra história de sangramento significativo (p. hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose, ou distúrbio trombótico conhecido
  • Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida

  • Lesões que invadem qualquer vaso sanguíneo importante, incluindo veia porta principal, veia cava inferior ou envolvimento cardíaco do CHC com base em exames de imagem

    • Nota: A invasão da veia porta principal e ramificada e da veia hepática é permitida
  • Infecção ativa contínua que requer antibióticos. Os antibióticos devem ser concluídos pelo menos 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo
  • Tuberculose ativa conhecida
  • Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Pacientes com proteinúria > 1+ na vareta reagente serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Participantes com proteína na urina >= 1 g/24 horas serão inelegíveis

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms por eletrocardiograma (EKG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Nota: Se um único EKG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois EKGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o EKG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade
• Incapacidade de engolir comprimidos ou qualquer outra condição que possa interferir na absorção oral de medicamentos
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos medicamentos do estudo e/ou a qualquer um de seus excipientes

• Malignidade secundária em andamento que está progredindo e/ou exigiu tratamento ativo no último ano. Tratamento adjuvante para câncer de mama ressecado é permitido

  • Indivíduos com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular ou da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencial são permitidos
• Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Observação: o teste de HIV não é obrigatório para a triagem
• Co-infecção com HBV (HBsAg [+] e/ou HBV DNA detectável) e HCV (anti-HCV Ab [+] e HCV ácido ribonucleico [RNA] detectável) na entrada no estudo
• Co-infecção com HBV e vírus da hepatite D (HDV) no início do estudo
• Vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Fêmeas grávidas ou lactantes
• Doença psiquiátrica conhecida, transtorno de abuso de substâncias ou outra condição que interfira na capacidade de cumprir os requisitos do estudo
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, em a opinião do investigador responsável pelo tratamento