Cabozantinib und Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

• Muss eine histologisch bestätigte Diagnose von HCC oder eine nicht-invasive Diagnose von HCC gemäß den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) haben

  • Sofern vorhanden, muss Archivgewebe eingereicht werden
  • Ein gemischtes HCC-Cholangiokarzinom ist nicht erlaubt

• Der Patient hat eine Leberkrebserkrankung der Barcelona Clinic (BCLC) im Stadium C oder eine BCLC-Erkrankung im Stadium B, die einer lokoregionären Therapie nicht zugänglich oder refraktär gegenüber einer lokoregionären Therapie und einer kurativen Behandlung nicht zugänglich ist

  • Vorherige lokoregionäre Therapie ist erlaubt (z. chirurgische Resektion, externe Bestrahlung, katheterbasierte Therapie), und die Patienten müssen einen Nachweis für eine Krankheitsprogression durch lokoregionäre Therapie haben

• Muss eine messbare Krankheit nach RECIST v1.1 haben

  • Läsionen, die zuvor bestrahlt oder abgetragen wurden, können keine Zielläsionen sein, es sei denn, es gab eine nachfolgende radiologische Progression an diesen Stellen
• Keine vorherige systemische Therapie für HCC. Vorherige lokale Chemotherapie in der Leber (z. transarterielle Chemoembolisation [TACE]) ist erlaubt
• Muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention eine Leberfunktion der Child-Pugh-Klasse A haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
• Erholung auf den Ausgangswert oder Toxizitäten = < Grad 1 (CTCAE v5) im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse (AEs) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Thrombozyten >= 60.000/mm^3 ohne Transfusion (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Hämoglobin >= 9 g/dl (>= 90 g/l) ohne Transfusion oder Abhängigkeit von Erythropoetin (EPO) (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin = < 2 mg/dL ODER direktes Bilirubin = < ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 2 mg/dL (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (>= 28 g/l) ohne Albumininfusion (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Test auf Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) = < 1 mg/mg (= < 113,2 mg/mmol) oder 24-Stunden(h)-Urin-Protein = < 1 g (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Hämoglobin A1c (HbA1c) = < 8 % innerhalb von 28 Tagen vor Randomisierung oder Nüchtern-Serumglukose = < 160 mg/dl (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)

• Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Virus (HBV)-Viruslast > 100 IE/ml zum Zeitpunkt der Einschreibung sind für die Aufnahme in die Studie geeignet, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Vor Beginn der Studienbehandlung muss eine Anti-HBV-Therapie gemäß der institutionellen Praxis über mindestens 4 Wochen erfolgen und die HBV-Viruslast muss < 100 IE/ml betragen. Patienten unter aktiver HBV-Therapie mit Viruslasten < 100 IE/ml sollten während der gesamten Studienbehandlung dieselbe Therapie beibehalten
  • Hinweis: Patienten mit positivem Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb), negativem HBsAg und negativem oder positivem Anti-Hepatitis-B-Oberflächenantikörper und mit einer HBV-Viruslast < 100 IE/ml benötigen keine antivirale Prophylaxe
• Patienten mit vergangener oder bestehender Hepatitis-C-Infektion (HCV) sind berechtigt, an der Studie teilzunehmen, mit oder ohne vorherige antivirale Behandlung, solange die anderen Zulassungskriterien erfüllt sind. Behandelte Patienten müssen ihre antivirale Behandlung mindestens 1 Monat vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen haben
• Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 4 Monate nach der letzten Gabe von Cabozantinib wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Sie müssen in dieser Zeit auch auf Samenspenden verzichten

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein und nicht stillen. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (d. h. Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten)

  • Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, niedriges Körpergewicht, ovarielle Suppression oder andere Gründe zurückzuführen ist
• In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss eine schriftliche Einverständniserklärung / Zustimmung zur Studie abgeben

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einer systemischen Therapie für HCC, einschließlich einer Anti-VEGF-Therapie oder eines systemischen Prüfmittels

  • Wenn der Patient zuvor aus anderen Gründen als HCC eine systemische Behandlung erhalten hat: Kleinmolekulare Kinase-Inhibitoren sind innerhalb von 2 Wochen nicht erlaubt und zytotoxische/biologische Wirkstoffe sind nicht innerhalb von 4 Wochen der Studienbehandlung erlaubt
• Vorheriger Kontakt mit Immuncheckpoint-Inhibitoren oder anderen Immuntherapeutika
• Derzeitige Teilnahme oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

• Größere Operation innerhalb von 6 Wochen oder kleinere Operation (z. Zahnextraktion) innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss mindestens 1 Monat vor der ersten Dosis und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Lokale, auf die Leber gerichtete Therapie innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung

• Palliative Bestrahlung zum Zwecke der symptomatischen Linderung von Erkrankungen außerhalb der Leber und des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung. Andere Strahlenbehandlungen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung

  • Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben
• Vorherige Leber- oder andere allogene Gewebe-/Organtransplantation
• Geschichte der primären Immunschwäche

• Aktive Autoimmun- oder entzündliche Erkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Dazu gehören unter anderem entzündliche Darmerkrankungen, Zöliakie, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Myasthenia gravis, Morbus Basedow usw.

  • Die folgenden Autoimmunerkrankungen sind erlaubt: Vitiligo oder Alopezie; Hypothyreose unter stabiler Hormonersatztherapie; Psoriasis/Ekzem, das keine systemische Behandlung erfordert
  • Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet und ist erlaubt

• Chronische Anwendung systemischer Steroide (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder immunsuppressive Therapie oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme

  • Die folgenden Behandlungen sind erlaubt: intranasale, inhalative, topische oder lokale Steroidinjektionen; systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison entsprechen; Steroide als Prämedikation bei Kontrastmittelallergie
• Geschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis hat
• Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie oder Behandlung zur Vorbeugung oder Kontrolle einer Enzephalopathie innerhalb der letzten 12 Monate. Personen, die Lactulose und/oder Rifaximin zur Kontrolle der hepatischen Enzephalopathie einnehmen, sind nicht erlaubt
• Ösophagus- oder Magenvarizenblutung innerhalb der letzten 6 Monate. Alle Probanden werden auf Ösophagusvarizen untersucht, sofern dies nicht in den letzten 12 Monaten vor der Studienbehandlung durchgeführt wurde. Wenn Varizen vorhanden sind, sollten sie vor Beginn der Studienbehandlung gemäß den institutionellen Standards behandelt werden

• Unkontrollierter Aszites, klinisch signifikanter oder symptomatischer Aszites, der innerhalb der letzten 3 Monate eine Parazentese oder steigende Dosen von Diuretika erforderte

  • Patienten, die mindestens 3 Monate lang stabile Diuretika-Dosen erhalten, sind geeignet, wenn sie andere Eignungskriterien erfüllen
  • Asymptomatischer Aszites, der bei der Bildgebung erkannt wird, ist zulässig
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen von ZNS-Metastasen und / oder karzinomatöser Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie asymptomatisch und radiologisch stabil sind (d. h. ohne Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung [die während des Studien-Screenings durchgeführt werden muss], klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit von Steroiden für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)

• Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) ist erlaubt
  • Niedermolekulares Heparin (LMWH) ist erlaubt
  • Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile LMWH-Dosis erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen mit Risiko einer hämodynamischen Instabilität innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 95 mm Hg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung und/oder Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Behandlung. Hinweis: Die Eignung eines Probanden, der vor Studieneintritt 4 oder mehr blutdrucksenkende Medikamente erhält, erfordert die Genehmigung des Hauptprüfarztes (PI).
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder sonstiges ischämisches Ereignis oder arterielle Thromboembolie innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis
    • Asymptomatisches venöses thromboembolisches Ereignis (z. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) ist zulässig, wenn der Patient unter Antikoagulation mit NMH seit mindestens 4 Wochen stabil ist

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Der Proband hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Magen-Darm-Trakt eindringt, eine aktive Magengeschwürerkrankung, eine entzündliche Darmerkrankung (z. Morbus Crohn), gastrointestinale Malabsorption, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Choledochus oder Obstruktion des Magenausgangs

    • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis

      • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden
  • Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut, andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis oder bekannter thrombotischer Erkrankung
  • Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung

  • Läsionen, die in alle großen Blutgefäße eindringen, einschließlich der Hauptportalvene, der unteren Hohlvene oder einer kardialen Beteiligung des HCC, basierend auf der Bildgebung

    • Hinweis: Die Invasion der Pfortader und der Lebervene ist erlaubt
  • Anhaltende aktive Infektion, die Antibiotika erfordert. Antibiotika müssen mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein
  • Bekannte aktive Tuberkulose
  • Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Bei Patienten mit Proteinurie > 1+ im Urinteststreifen wird eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bestimmung der Proteinurie durchgeführt. Teilnehmer mit Protein im Urin >= 1 g/24 Stunden sind nicht teilnahmeberechtigt

• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder ein anderer Zustand, der die orale Aufnahme von Medikamenten beeinträchtigen könnte
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente und/oder einen ihrer Hilfsstoffe

• Anhaltende sekundäre Malignität, die fortschreitet und/oder innerhalb des letzten Jahres eine aktive Behandlung erforderte. Eine adjuvante Behandlung von reseziertem Brustkrebs ist erlaubt

  • Personen mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom oder der Haut oder Carcinoma in situ (z. Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ), die möglicherweise therapiert wurden, sind erlaubt
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Hinweis: HIV-Tests sind für das Screening nicht vorgeschrieben
• Koinfektion mit HBV (HBsAg [+] und/oder nachweisbare HBV-DNA) und HCV (Anti-HCV-Ab [+] und nachweisbare HCV-Ribonukleinsäure [RNA]) bei Studieneintritt
• Co-Infektion mit HBV und Hepatitis-D-Virus (HDV) bei Studieneintritt
• Attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen
• Schwangere oder stillende Frauen
• Bekannte psychiatrische Erkrankung, Substanzmissbrauchsstörung oder andere Erkrankung, die die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Anforderungen der Studie zu erfüllen
• Hat Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an einer Teilnahme liegen die Meinung des behandelnden Untersuchers