Cabozantinib y pembrolizumab para el tratamiento de primera línea del cáncer de hígado avanzado

Criterios de inclusión:

• Debe tener un diagnóstico histológicamente confirmado de HCC o un diagnóstico no invasivo de HCC según los criterios de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD)

  • Si está disponible, se debe enviar tejido de archivo
  • No se permite el colangiocarcinoma-HCC mixto

• El paciente tiene enfermedad en estadio C de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) o enfermedad en estadio B de BCLC que no es susceptible de terapia locorregional o refractaria a la terapia locorregional, y no es susceptible de tratamiento curativo

  • Se permite la terapia locorregional previa (p. resección quirúrgica, radiación de haz externo, terapia basada en catéter), y los pacientes deben tener evidencia de progresión de la enfermedad a partir de la terapia locorregional

• Debe tener una enfermedad medible por RECIST v1.1

  • Las lesiones que fueron previamente radiadas o ablacionadas no pueden ser lesiones diana a menos que haya una progresión radiográfica posterior en esos sitios.
• Sin tratamiento sistémico previo para CHC. Quimioterapia previa administrada localmente en el hígado (p. se permite la quimioembolización transarterial [TACE])
• Debe tener función hepática Child-Pugh clase A dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Recuperación a la línea de base o =< toxicidades de grado 1 (CTCAE v5) relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos (AA) no sean clínicamente significativos y/o estables con la terapia de apoyo
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 60 000/mm^3 sin transfusión (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L) sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 5 veces el límite superior normal (LSN) (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total =< 2 mg/dL O bilirrubina directa =< ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 2 mg/dL (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dl (>= 28 g/L) sin infusión de albúmina (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado >= 40 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) o proteína en orina de 24 horas (h) =< 1 g (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Hemoglobina A1c (HbA1c) = < 8 % dentro de los 28 días previos a la aleatorización o glucosa sérica en ayunas = < 160 mg/dL (dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio)

• Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo y/o carga viral del virus de la hepatitis B (VHB) > 100 UI/mL en el momento de la inscripción son elegibles para inscribirse en el estudio si cumplen con los siguientes criterios:

  • La terapia anti-VHB según la práctica institucional debe administrarse durante al menos 4 semanas y la carga viral del VHB debe ser < 100 UI/mL antes de iniciar el tratamiento del estudio. Los pacientes en terapia activa contra el VHB con cargas virales < 100 UI/mL deben permanecer en la misma terapia durante todo el tratamiento del estudio.
  • Nota: Los pacientes con anticuerpo central anti-hepatitis B positivo (HBcAb), HBsAg negativo y anticuerpo de superficie anti-hepatitis B negativo o positivo, y que tienen una carga viral del VHB < 100 UI/mL no requieren profilaxis antiviral
• Los pacientes con infección por hepatitis C (VHC) pasada o en curso son elegibles para inscribirse en el estudio, con o sin tratamiento antiviral previo, siempre que se cumplan los demás criterios de elegibilidad. Los pacientes tratados deben haber completado su tratamiento antiviral al menos 1 mes antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el curso del estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis de cabozantinib. También deben abstenerse de donar esperma durante este período de tiempo.

• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección ni amamantar. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que hayan tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que hayan tenido una histerectomía previa)

  • Las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe proporcionar un consentimiento/asentimiento informado por escrito para el estudio

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con cualquier terapia sistémica para CHC, incluida la terapia anti-VEGF o cualquier agente sistémico en investigación

  • Si el paciente recibió previamente un tratamiento sistémico por motivos distintos al CHC: no se permiten inhibidores de la quinasa de molécula pequeña dentro de las 2 semanas y no se permiten agentes citotóxicos/biológicos dentro de las 4 semanas del tratamiento del estudio
• Exposición previa a inhibidores de puntos de control inmunitarios u otros agentes inmunoterapéuticos
• Participar actualmente o ha participado en un estudio de un agente o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

• Cirugía mayor dentro de las 6 semanas o cirugía menor (p. extracción dental) dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido al menos 1 mes antes de la primera dosis y de una cirugía menor (p. escisión simple, extracción dental) al menos 7 días antes de la primera dosis. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• Terapia local dirigida al hígado dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Radiación paliativa con el fin de aliviar los síntomas de enfermedades distintas del hígado y del sistema nervioso central (SNC) dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Otros tratamientos de radiación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento

  • Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
• Trasplante previo de hígado u otro tejido u órgano alogénico
• Historia de inmunodeficiencia primaria

• Enfermedad autoinmune o inflamatoria activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Esto incluye, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, miastenia gravis, enfermedad de Graves, etc.

  • Se permiten las siguientes condiciones autoinmunes: vitíligo o alopecia; hipotiroidismo en terapia de reemplazo hormonal estable; psoriasis/eczema que no requiere tratamiento sistémico
  • Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitido

• Uso crónico de esteroides sistémicos (en dosis que excedan los 10 mg diarios del equivalente de prednisona) o terapia inmunosupresora o uso dentro de los 14 días anteriores a la inscripción

  • Se permiten los siguientes tratamientos: inyecciones intranasales, inhaladas, tópicas o locales de esteroides; corticoides sistémicos a dosis fisiológicas equivalentes a no más de 10 mg/día de prednisona; esteroides como premedicación para la alergia a los medios de contraste
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual
• Antecedentes de encefalopatía hepática o tratamiento para prevenir o controlar la encefalopatía en los últimos 12 meses. No se permiten sujetos que toman lactulosa y/o rifaximina para controlar la encefalopatía hepática.
• Hemorragia por várices esofágicas o gástricas en los últimos 6 meses. Todos los sujetos serán examinados para detectar várices esofágicas a menos que se hayan realizado en los últimos 12 meses antes del tratamiento del estudio. Si hay várices, deben tratarse de acuerdo con los estándares institucionales antes de comenzar el tratamiento del estudio.

• Ascitis no controlada, ascitis clínicamente significativa o sintomática que requiere paracentesis o dosis crecientes de diuréticos en los últimos 3 meses

  • Los pacientes que reciben dosis diuréticas estables durante al menos 3 meses son elegibles si cumplen con otros criterios de elegibilidad
  • Se permite la ascitis asintomática detectada en imágenes.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de metástasis del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén asintomáticos y radiológicamente estables (es decir, sin progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas [que deben realizarse durante la selección del estudio], clínicamente estable y sin necesidad de esteroides durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio)

• Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Se permite aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables)
  • Se permite la heparina de bajo peso molecular (HBPM)
  • Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves con riesgo de inestabilidad hemodinámica en los 12 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 95 mm Hg diastólica a pesar de un tratamiento antihipertensivo óptimo y/o cambio en los medicamentos antihipertensivos dentro de 1 semana antes de comenzar el tratamiento. Nota: la elegibilidad de un sujeto que recibe 4 o más medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio requerirá la aprobación del investigador principal (PI)
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o tromboembólico arterial en los 12 meses anteriores a la primera dosis
    • Evento tromboembólico venoso asintomático (p. trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) si el paciente ha estado estable con anticoagulación con HBPM durante al menos 4 semanas

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. enfermedad de Crohn), malabsorción gastrointestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica

    • Fístula abdominal, perforación GI, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis

      • Nota: la curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis
  • Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja, otros antecedentes de sangrado significativo (p. hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis, o trastorno trombótico conocido
  • Lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial

  • Lesiones que invaden cualquiera de los vasos sanguíneos principales, incluida la vena porta principal, la vena cava inferior o la afectación cardíaca del CHC según las imágenes

    • Nota: Se permite la invasión de la vena porta principal y de las ramas y de la vena hepática
  • Infección activa en curso que requiere antibióticos. Los antibióticos deben completarse al menos 7 días antes de iniciar el tratamiento del estudio.
  • Tuberculosis activa conocida
  • Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
• Los pacientes con proteinuria > 1+ en la prueba de orina con tira reactiva se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los participantes con proteína en la orina >= 1 g/24 horas no serán elegibles

• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms por electrocardiograma (EKG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Nota: Si un solo EKG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos EKG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al EKG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF. para determinar la elegibilidad
• Incapacidad para tragar tabletas o cualquier otra condición que pueda interferir con la absorción oral de medicamentos
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los fármacos del estudio y/o a alguno de sus excipientes

• Neoplasia maligna secundaria en curso que está progresando y/o ha requerido tratamiento activo en el último año. Se permite el tratamiento adyuvante para el cáncer de mama resecado

  • Sujetos con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas o la piel, o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido potencialmente a terapia
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: la prueba del VIH no es obligatoria para la detección.
• Coinfección con HBV (HBsAg [+] y/o ADN de HBV detectable) y HCV (anti-HCV Ab [+] y ácido ribonucleico [RNA] de HCV detectable) al ingreso al estudio
• Coinfección con el VHB y el virus de la hepatitis D (VHD) al ingreso al estudio
• Vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guerin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Hembras gestantes o lactantes
• Enfermedad psiquiátrica conocida, trastorno por abuso de sustancias u otra condición que podría interferir con la capacidad de cumplir con los requisitos del estudio.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en la opinión del investigador tratante