Kabozantinib és pembrolizumab az előrehaladott májrák első vonalbeli kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag megerősített HCC diagnózissal vagy non-invazív HCC diagnózissal kell rendelkeznie az American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kritériumai szerint.

  • Ha rendelkezésre áll, az irattárat be kell nyújtani
  • Vegyes HCC-cholangiocarcinoma nem megengedett

• A betegnek a Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) C stádiumú betegsége vagy a BCLC B stádiumú betegsége van, amely nem alkalmazható lokoregionális terápiára, vagy refrakter a lokoregionális terápiára, és nem alkalmas gyógyító kezelésre

  • Korábbi lokoregionális terápia megengedett (pl. műtéti reszekció, külső besugárzás, katéter alapú terápia), és a betegeknek bizonyítaniuk kell a betegség lokoregionális terápiából történő progresszióját.

• Mérhető betegséggel kell rendelkeznie a RECIST v1.1 szerint

  • Azok a léziók, amelyeket korábban besugároztak vagy abláltak, nem lehetnek célléziók, kivéve, ha ezeken a helyeken radiográfiás progresszió következett be.
• Nincs előzetes szisztémás terápia a HCC-re. Korábbi kemoterápia, helyileg a májba adott (pl. transzarteriális kemoembolizáció [TACE]) megengedett
• Child-Pugh A osztályú májfunkcióval kell rendelkeznie a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 7 napon belül
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
• A várható élettartam legalább 12 hét
• Bármilyen korábbi kezeléssel kapcsolatos kiindulási vagy =< 1. fokozatú toxicitás (CTCAE v5) felépülése, kivéve, ha a nemkívánatos események klinikailag nem jelentősek és/vagy a szupportív terápia mellett stabilak
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3 granulocita telep-stimuláló faktor támogatása nélkül (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Thrombocytaszám >= 60 000/mm^3 transzfúzió nélkül (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (>= 90 g/l) transzfúzió vagy eritropoetin (EPO) függőség nélkül (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = a normálérték felső határának (ULN) < 5-szöröse (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Összes bilirubin =< 2 mg/dl VAGY közvetlen bilirubin =< ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubinszint > 2 mg/dl (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Szérum albumin >= 2,8 g/dl (>= 28 g/l) albumin infúzió nélkül (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt = < 1,5 x ULN (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy számított kreatinin clearance >= 40 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) vagy 24 óra (óra) vizeletfehérje =< 1 g (a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül)
• Hemoglobin A1c (HbA1c) = < 8% a randomizálás előtti 28 napon belül vagy éhgyomri szérum glükóz = < 160 mg/dl (a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül)

• Azok a betegek, akiknél a pozitív hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) és/vagy hepatitis B vírus (HBV) vírusterhelése > 100 NE/mL a felvétel időpontjában, jogosultak a vizsgálatra, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

  • Az intézményi gyakorlat szerint az anti-HBV terápiát legalább 4 hétig kell adni, és a HBV vírusterhelésnek < 100 NE/mL-nek kell lennie a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Az aktív HBV-terápiában részesülő, 100 NE/ml-nél kisebb vírusterhelésű betegeknek ugyanazt a terápiát kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelés alatt
  • Megjegyzés: Azoknál a betegeknél, akiknél pozitív hepatitis B core antitest (HBcAb), negatív HBsAg és negatív vagy pozitív hepatitis B elleni felszíni antitest van, és akiknél a HBV vírusterhelése 100 NE/ml alatti, nincs szükség vírusellenes profilaxisra.
• A korábbi vagy folyamatban lévő hepatitis C fertőzésben (HCV) szenvedő betegek előzetes vírusellenes kezeléssel vagy anélkül is részt vehetnek a vizsgálatban, amennyiben a többi alkalmassági kritérium teljesül. A kezelt betegeknek a vírusellenes kezelést legalább 1 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezniük
• A szexuálisan aktív, termékeny alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt és legalább 4 hónapig az utolsó kabozantinib adag beadása után. Ebben az időszakban tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától is

• Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor és nem szoptathatnak. A fogamzóképes korú nők a menopauza előtti nők, akik képesek teherbe esni (pl. nők, akiknek az elmúlt 12 hónapban bármilyen bizonyítéka volt a menstruációra, kivéve azokat, akiknek korábban méheltávolítása volt)

  • A 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nőket továbbra is fogamzóképesnek tekintik, ha az amenorrhoeát valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogén, alacsony testsúly, petefészek-szuppresszió vagy egyéb okok okozzák.
• Képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és írásos beleegyező nyilatkozatot kell adnia a vizsgálathoz

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés a HCC bármely szisztémás terápiájával, beleértve az anti-VEGF terápiát vagy bármely szisztémás vizsgálati szert

  • Ha a beteg korábban szisztémás kezelésben részesült a HCC-n kívüli okok miatt: a kis molekulájú kináz inhibitorok 2 héten belül és citotoxikus/biológiai szerek nem megengedettek a vizsgálati kezelést követő 4 héten belül.
• Immunellenőrzési pont inhibitorokkal vagy más immunterápiás szerekkel való korábbi expozíció
• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel vagy eszközzel végzett vizsgálatban a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül

• Nagy műtét 6 héten belül vagy kisebb műtét (pl. foghúzás) a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 10 napon belül

  • A nagyobb sebészeti beavatkozások teljes sebgyógyulása legalább 1 hónappal az első adag előtt, valamint kisebb műtétek (pl. egyszerű kimetszés, foghúzás) legalább 7 nappal az első adag előtt. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe
• Helyi májirányítású terápia a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül

• Palliatív sugárzás a nem máj és nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek tüneti enyhítésére a kezelés megkezdését követő 2 héten belül. Egyéb sugárkezelések a kezelés megkezdését követő 4 héten belül

  • A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem igényelnek kortikoszteroidokat, és nem szenvedtek sugárgyulladásos tüdőgyulladást
• Előzetes máj- vagy más allogén szövet-/szervátültetés
• Primer immunhiány kórtörténetében

• Aktív autoimmun vagy gyulladásos betegség, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). Ide tartozik többek között a gyulladásos bélbetegség, a cöliákia, a szisztémás lupus erythematosus, a rheumatoid arthritis, a myasthenia gravis, a Graves-kór stb.

  • A következő autoimmun állapotok megengedettek: vitiligo vagy alopecia; hypothyreosis stabil hormonpótló terápia mellett; szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör/ekcéma
  • Helyettesítő terápia (pl. a tiroxin, az inzulin vagy a fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett

• Szisztémás szteroid krónikus alkalmazása (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy immunszuppresszív kezelés, vagy a felvételt megelőző 14 napon belüli alkalmazás

  • A következő kezelések megengedettek: intranazális, inhalációs, helyi vagy helyi szteroid injekciók; szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban, amely legfeljebb 10 mg/nap prednizonnak felel meg; szteroidok a kontrasztfesték allergia premedikációjaként
• Az anamnézisben szereplő (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroidot igényelt, vagy jelenleg is fennáll
• Hepatikus encephalopathia anamnézisében vagy az encephalopathia megelőzésére vagy szabályozására irányuló kezelés az elmúlt 12 hónapban. A hepatikus encephalopathia kezelésére laktulózt és/vagy rifaximint szedő alanyok nem engedélyezettek
• Nyelőcső- vagy gyomorvarikális vérzés az elmúlt 6 hónapban. Minden alany szűrésre kerül a nyelőcső visszérre, kivéve, ha ezt a vizsgálati kezelés előtti utolsó 12 hónapban végezték el. Ha visszerek jelen vannak, azokat az intézményi standardoknak megfelelően kell kezelni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt

• Nem kontrollált ascites, klinikailag jelentős vagy tünetekkel járó ascites, amely paracentézist vagy növekvő dózisú diuretikumot igényel az elmúlt 3 hónapban

  • Azok a betegek, akik legalább 3 hónapig stabil vizelethajtó dózist kapnak, jogosultak, ha megfelelnek más alkalmassági kritériumoknak.
  • A képalkotás során észlelt tünetmentes ascites megengedett
• Ismert a kórelőzménye vagy bármilyen bizonyítéka a központi idegrendszeri metasztázisokra és/vagy karcinómás agyhártyagyulladásra. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy tünetmentesek és radiológiailag stabilak (pl. progresszió nélkül legalább 4 hétig ismételt képalkotó vizsgálattal [amelyet a vizsgálati szűrés során kell elvégezni], klinikailag stabil, és nem igényel szteroidokat a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig)

• Egyidejű véralvadásgátló kezelés orális antikoagulánsokkal (pl. warfarin, direkt trombin és Xa faktor inhibitorok) vagy vérlemezke-gátlók (pl. klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  • Alacsony dózisú aszpirin szívprotekció céljából (a vonatkozó helyi irányelvek szerint) megengedett
  • Kis molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett
  • Az LMWH terápiás dózisú véralvadásgátló alkalmazása engedélyezett agyi áttétekkel nem rendelkező alanyoknál, akik stabil LMWH-dózist kaptak legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt, és akiknél nem jelentkeztek klinikailag jelentős vérzéses szövődmények az antikoaguláns kezelés vagy a daganat miatt.

• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek:

    • Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok hemodinamikai instabilitás kockázatával a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 12 hónapon belül
    • Kontrollálatlan hipertónia: tartós vérnyomás (BP) > 150 Hgmm szisztolés vagy > 95 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére és/vagy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek változása a kezelés megkezdése előtt 1 héten belül. Megjegyzés: a vizsgálatba való belépés előtt 4 vagy több vérnyomáscsökkentő gyógyszert kapó alany jogosultságához a vezető vizsgáló (PI) jóváhagyása szükséges.
    • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény, vagy artériás tromboembóliás az első adag beadása előtt 12 hónapon belül
    • Tünetmentes vénás thromboemboliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) megengedett, ha a beteg LMWH-val végzett antikoaguláns kezelésben részesült legalább 4 hétig.

  • Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

    • Az alanynak bizonyítékai vannak a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), gyomor-bélrendszeri felszívódási zavar, divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás, a hasnyálmirigy vagy a közös epevezeték akut elzáródása vagy a gyomor kivezetésének elzáródása

    • Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog az első adag előtt 6 hónapon belül

      • Megjegyzés: Az első adag beadása előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását
  • Klinikailag jelentős haematuria, hematemesis vagy hemoptysis > 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér, egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) az első adag előtt 12 héten belül, vagy ismert trombózisos rendellenesség
  • Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja

  • Bármely nagyobb véreret behatoló elváltozások, beleértve a fő portális vénát, a vena cava inferiort vagy a HCC kardiális érintettségét a képalkotás alapján

    • Megjegyzés: A fő és az elágazó portális véna és a májvéna invázió megengedett
  • Folyamatos aktív fertőzés, amely antibiotikumot igényel. Az antibiotikumokat legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni
  • Ismert aktív tuberkulózis
  • Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
• Azoknál a betegeknél, akiknél a proteinuria > 1+ a vizeletmérő pálcika tesztjén, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesni a proteinuria kvantitatív értékelése céljából. Azok a résztvevők, akiknek vizeletfehérje >= 1 g/24 óra, nem jogosultak

• Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 480 ms elektrokardiogramonként (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 28 napon belül

  • Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-értéket mutat, két további EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként a kezdeti EKG után 30 percen belül, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához
• A tabletták lenyelésének képtelensége vagy bármely más olyan állapot, amely megzavarhatja a gyógyszerek szájon át történő felszívódását
• Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel és/vagy bármely segédanyagával szemben

• Folyamatban lévő másodlagos rosszindulatú daganat, amely előrehaladott és/vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt évben. A kimetszett emlőrák adjuváns kezelése megengedett

  • Bőr-, laphámsejtes karcinómában vagy in situ karcinómában szenvedő betegek (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ), amelyek potenciálisan terápián estek át
• Ismert, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzése volt. Megjegyzés: A HIV-szűrés nem kötelező
• Együttes fertőzés HBV-vel (HBsAg [+] és/vagy kimutatható HBV DNS) és HCV-vel (anti-HCV Ab [+] és kimutatható HCV ribonukleinsav [RNS]) a vizsgálatba való belépéskor
• HBV és hepatitis D vírus (HDV) együttes fertőzése a vizsgálatba való belépéskor
• Élő attenuált vakcina a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. A FluMist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek
• Terhes vagy szoptató nőstények
• Ismert pszichiátriai betegség, kábítószer-használati zavar vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarná a vizsgálat követelményeinek való megfelelést
• Előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai vannak olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll érdekében az alanynak, hogy részt vegyen, a kezelő vizsgáló véleményét