Kabosantinibi ja pembrolitsumabi pitkälle edenneen maksasyövän ensilinjan hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Hänellä on oltava histologisesti vahvistettu HCC-diagnoosi tai ei-invasiivinen HCC-diagnoosi American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) -kriteerien mukaisesti

  • Jos saatavilla, arkistotiedosto on toimitettava
  • Seka-HCC-kolangiokarsinooma ei ole sallittu

• Potilaalla on Barcelonan Clinic Liver Cancer (BCLC) -vaiheen C-sairaus tai BCLC-vaiheen B-sairaus, joka ei sovellu paikalliseen hoitoon tai kestä paikallista terapiaa ja joka ei sovellu parantavaan hoitoon

  • Aikaisempi lokoregionaalinen hoito on sallittu (esim. kirurginen resektio, ulkoinen sädesäteily, katetripohjainen hoito) ja potilailla on oltava näyttöä sairauden etenemisestä lokoregionaalisesta hoidosta

• RECIST v1.1:n mukaan on oltava mitattavissa oleva sairaus

  • Leesiot, jotka on aiemmin säteilytetty tai poistettu, eivät voi olla kohdeleesioita, ellei kyseisissä paikoissa ole myöhemmin tapahtunut radiografista etenemistä
• Ei aikaisempaa systeemistä HCC-hoitoa. Aiempi kemoterapia, joka on annettu paikallisesti maksaan (esim. transvaltimoiden kemoembolisaatio [TACE]) on sallittu
• Heillä on oltava Child-Pugh-luokan A maksan toiminta 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Elinajanodote vähintään 12 viikkoa
• Toipuminen lähtötasoon tai =< asteen 1 toksisuus (CTCAE v5), joka liittyy mihin tahansa aikaisempaan hoitoon, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai pysyviä tukihoidossa
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm^3 ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Verihiutaleet >= 60 000/mm^3 ilman verensiirtoa (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (>= 90 g/l) ilman verensiirtoa tai erytropoietiiniriippuvuutta (EPO) (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 5 x normaalin yläraja (ULN) (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Kokonaisbilirubiini = < 2 mg/dl TAI suora bilirubiini = < ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 2 mg/dl (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Seerumin albumiini >= 2,8 g/dl (>= 28 g/l) ilman albumiini-infuusiota (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi = < 1,5 x ULN (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 40 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön avulla (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin (h) virtsan proteiini = < 1 g (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Hemoglobiini A1c (HbA1c) = < 8 % 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai seerumin paastoglukoosi = < 160 mg/dl (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)

• Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja/tai hepatiitti B -viruksen (HBV) viruskuorma > 100 IU/ml ilmoittautumishetkellä, voivat ilmoittautua tutkimukseen, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

  • Laitoskäytännön mukaista anti-HBV-hoitoa on annettava vähintään 4 viikkoa ja HBV-viruskuorman on oltava < 100 IU/ml ennen tutkimushoidon aloittamista. Aktiivista HBV-hoitoa saavien potilaiden, joiden viruskuormitus on < 100 IU/ml, tulee jatkaa samaa hoitoa koko tutkimushoidon ajan
  • Huomautus: Potilaat, joilla on positiivinen anti-hepatiitti B ydinvasta-aine (HBcAb), negatiivinen HBsAg ja negatiivinen tai positiivinen anti-hepatiitti B pinta-vasta-aine ja joiden HBV-viruskuorma on < 100 IU/ml, eivät tarvitse antiviraalista estohoitoa
• Potilaat, joilla on aiempi tai meneillään oleva hepatiitti C -infektio (HCV), voivat ilmoittautua tutkimukseen joko aiemman viruslääkityksen kanssa tai ilman, kunhan muut kelpoisuuskriteerit täyttyvät. Hoidettujen potilaiden viruslääkityksen on oltava päättynyt vähintään 1 kuukausi ennen tutkimushoidon aloittamista
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen kabosantinibi-annoksen jälkeen. Heidän on myös pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana

• Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnan aikana eivätkä imetä. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään premenopausaalisilla naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi (ts. naiset, joilla on ollut viitteitä kuukautisista viimeisen 12 kuukauden aikana, lukuun ottamatta niitä, joille on aiemmin tehty kohdunpoisto)

  • Naisten, joilla on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta, katsotaan edelleen olevan hedelmällisessä iässä, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, alhaisesta painosta, munasarjojen vajaatoiminnasta tai muista syistä
• Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia, ja hänen on annettava kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi hoito millä tahansa systeemisellä HCC-hoidolla, mukaan lukien anti-VEGF-hoito tai mikä tahansa systeeminen tutkimusaine

  • Jos potilas on aiemmin saanut systeemistä hoitoa muista syistä kuin HCC:stä: pienimolekyyliset kinaasi-inhibiittorit eivät ole sallittuja 2 viikon sisällä ja sytotoksiset/biologiset aineet eivät ole sallittuja 4 viikon kuluessa tutkimushoidosta
• Aiempi altistuminen immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjille tai muille immunoterapeuttisille aineille
• Osallistut tällä hetkellä tai on osallistunut tutkimusainetta tai laitetta koskevaan tutkimukseen 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

• Suuri leikkaus 6 viikon sisällä tai pieni leikkaus (esim. hampaiden poisto) 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua vähintään 1 kuukausi ennen ensimmäistä annosta ja pienestä leikkauksesta (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia
• Paikallinen maksaohjattu hoito 4 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta

• Palliatiivinen säteily oireiden lievittämiseksi ei-maksa- ja keskushermostosairauksiin 2 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta. Muut sädehoidot 4 viikon sisällä hoidon aloittamisesta

  • Potilaiden on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta
• Aikaisempi maksan tai muun allogeenisen kudos/elinsiirto
• Primaarisen immuunipuutoksen historia

• Aktiivinen autoimmuunisairaus tai tulehdussairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Tämä sisältää, mutta ei rajoittuen, tulehduksellinen suolistosairaus, keliakia, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, myasthenia gravis, Gravesin tauti jne.

  • Seuraavat autoimmuunisairaudet ovat sallittuja: vitiligo tai hiustenlähtö; kilpirauhasen vajaatoiminta vakaalla hormonikorvaushoidolla; psoriaasi/ihottuma, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu

• Krooninen systeemisen steroidin käyttö (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai immuunivastetta heikentävä hoito tai käyttö 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista

  • Seuraavat hoidot ovat sallittuja: nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset tai paikalliset steroidi-injektiot; systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka vastaavat enintään 10 mg:aa prednisonia päivässä; steroideja varjoaineallergian esilääkityksenä
• Aiempi (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroideja tai jolla on nykyinen keuhkotulehdus
• Aiemmin maksan enkefalopatia tai hoito enkefalopatian ehkäisemiseksi tai hallitsemiseksi viimeisen 12 kuukauden aikana. Potilaat, jotka käyttävät laktuloosia ja/tai rifaksimiinia maksaenkefalopatian hallintaan, eivät ole sallittuja
• Ruokatorven tai mahalaukun suonikohjujen verenvuoto viimeisen 6 kuukauden aikana. Kaikilta koehenkilöiltä seulotaan ruokatorven suonikohjuja, ellei sitä ole suoritettu viimeisten 12 kuukauden aikana ennen tutkimushoitoa. Jos suonikohjuja esiintyy, ne tulee hoitaa laitosstandardien mukaisesti ennen tutkimushoidon aloittamista

• Hallitsematon askites, kliinisesti merkittävä tai oireellinen askites, joka vaatii parasenteesia tai diureettiannoksen lisäämistä viimeisen 3 kuukauden aikana

  • Potilaat, jotka saavat vakaita diureettiannoksia vähintään 3 kuukautta, ovat kelpoisia, jos he täyttävät muut kelpoisuusvaatimukset
  • Kuvauksessa havaittu oireeton askites on sallittu
• Hänellä on tunnettu historia tai näyttöä keskushermoston etäpesäkkeistä ja/tai karsinomatoottisesta aivokalvontulehduksesta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat oireettomia ja radiologisesti stabiileja (ts. ilman etenemistä vähintään 4 viikon ajan toistetulla kuvantamisella [joka on suoritettava tutkimusseulonnan aikana], kliinisesti vakaa ja ilman steroidien tarvetta vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)

• Samanaikainen antikoagulantti oraalisten antikoagulanttien kanssa (esim. varfariini, suorat trombiinin ja tekijän Xa estäjät) tai verihiutaleiden estäjät (esim. klopidogreeli). Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pieni annos aspiriinia sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) on sallittu
  • Pienen molekyylipainon hepariini (LMWH) on sallittu
  • Antikoagulaatio terapeuttisilla LMWH-annoksilla on sallittu henkilöillä, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka ovat saaneet vakaan LMWH-annoksen vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja joilla ei ole ollut kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatio-ohjelmasta tai kasvaimesta.

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt, joihin liittyy hemodynaamisen epävakauden riski 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
    • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 150 mm Hg systolinen tai > 95 mm Hg diastoliseksi optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta ja/tai verenpainetta alentavien lääkkeiden vaihtaminen viikon sisällä ennen hoidon aloittamista. Huomautus: neljää tai useampaa verenpainetta alentavaa lääkettä saavan henkilön kelpoisuus ennen tutkimukseen tuloa edellyttää päätutkijan (PI) hyväksyntää.
    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai valtimotromboembolia 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta
    • Oireeton laskimotromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) on sallittu, jos potilas on ollut vakaa LMWH-antikoagulaatiohoidossa vähintään 4 viikon ajan

  • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

    • Potilaalla on todisteita maha-suolikanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavatairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin tauti), ruoansulatuskanavan imeytymishäiriö, divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus, akuutti haimatulehdus, akuutti haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukos tai mahalaukun ulostulon tukos

    • Vatsan fisteli, GI-perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta

      • Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä annosta
  • Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta, muu merkittävä verenvuoto historiassa (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai tunnettu tromboottinen häiriö
  • Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus

  • Leesiot, jotka tunkeutuvat kaikkiin suuriin verisuoniin, mukaan lukien pääporttilaskimo, inferiori onttolaskimo tai HCC:n vaikutus sydämeen kuvantamisen perusteella

    • Huomautus: Pää- ja haaraportaalilaskimo ja maksalaskimoinvaasiot ovat sallittuja
  • Jatkuva aktiivinen infektio, joka vaatii antibiootteja. Antibiootit on saatava loppuun vähintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi
  • Vakava ei-parantuva haava, haavauma tai luunmurtuma
• Potilaille, joiden proteinuria on > 1+ virtsan mittatikkutestauksessa, suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten. Osallistujat, joiden virtsan proteiinia >= 1 g/24 tuntia, eivät kelpaa

• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 480 ms per EKG (EKG) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi uutta EKG:tä noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi
• Kyvyttömyys niellä tabletteja tai mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa häiritä lääkkeiden imeytymistä suun kautta
• Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimuslääkkeille ja/tai mille tahansa niiden apuaineelle

• Meneillään oleva sekundaarinen pahanlaatuisuus, joka etenee ja/tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen vuoden aikana. Resektoidun rintasyövän liitännäishoito on sallittu

  • Potilaat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, okasolusyöpä tai ihokarsinooma tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka on mahdollisesti hoidettu, ovat sallittuja
• Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. Huomautus: HIV-testaus ei ole pakollinen seulonnassa
• Samanaikainen HBV-infektio (HBsAg [+] ja/tai havaittava HBV DNA) ja HCV (anti-HCV Ab [+] ja havaittava HCV ribonukleiinihappo [RNA]) tutkimukseen tullessa
• HBV:n ja hepatiitti D -viruksen (HDV) samanaikainen infektio tutkimukseen tullessa
• Elävä heikennetty rokote 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; kuitenkin intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Tunnettu psykiatrinen sairaus, päihteiden väärinkäyttöhäiriö tai muu tila, joka häiritsisi kykyä noudattaa tutkimuksen vaatimuksia
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua hoitavan tutkijan mielipide