進行肝がんの一次治療のためのカボザンチニブとペムブロリズマブ

包含基準:

• -米国肝臓病学会（AASLD）の基準に従って、HCCの組織学的に確認された診断またはHCCの非侵襲的診断が必要です

  • 利用可能な場合は、アーカイブ組織を提出する必要があります
  • 混合HCC-胆管癌は許可されていません

• -患者は、バルセロナクリニック肝臓がん（BCLC）のステージC疾患、またはBCLCステージB疾患を患っており、局所領域療法に適していないか、局所領域療法に難治性であり、治癒的治療に適していません

  • 以前の局所領域療法は許可されています（例： 外科的切除、外部ビーム照射、カテーテルベースの治療）、および患者は局所領域治療による疾患の進行の証拠を持っている必要があります

• -RECIST v1.1で測定可能な疾患を持っている必要があります

  • 以前に放射線照射または切除された病変は、それらの部位でその後の X 線撮影による進行がない限り、標的病変とすることはできません。
• -HCCに対する以前の全身療法はありません。 肝臓に局所的に投与された以前の化学療法（例： 経動脈的化学塞栓術 [TACE]) が許可されている
• -チャイルドピュークラスAの肝機能がなければなりません 研究介入の最初の投与前の7日以内
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-1
• -少なくとも12週間の平均余命
• -ベースラインまたは= <グレード1の毒性（CTCAE v5）への回復、以前の治療に関連する、有害事象（AE）が臨床的に重要でない場合および/または支持療法で安定している場合を除く
• -好中球の絶対数（ANC）> = 1500 / mm ^ 3、顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし（研究治療の初回投与前14日以内）
• -輸血なしの血小板> = 60,000 / mm ^ 3（研究治療の最初の投与前14日以内）
• -輸血またはエリスロポエチン（EPO）依存のないヘモグロビン> = 9 g / dL（> = 90 g / L）（研究治療の最初の投与前14日以内）
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）= <5 x正常上限（ULN）（試験治療の初回投与前14日以内）
• -総ビリルビン= <2 mg / dLまたは直接ビリルビン= <総ビリルビンレベルの参加者のULN > 2 mg / dL（最初の投与前の14日以内）治療）
• -アルブミン注入なしの血清アルブミン> = 2.8 g / dl（> = 28 g / L）（研究治療の最初の投与前14日以内）
• -プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト= <1.5 x ULN（研究治療の最初の投与前14日以内）
• -血清クレアチニン=<1.5 x ULNまたは計算されたクレアチニンクリアランス>= 40 mL / min 、Cockcroft-Gault式を使用（研究治療の最初の投与前14日以内）
• -尿タンパク質/クレアチニン比（UPCR）=<1 mg / mg（= <113.2 mg / mmol）または24時間（h）尿タンパク質= <1 g（研究治療の最初の投与前14日以内）
• -ヘモグロビンA1c（HbA1c）= <無作為化前28日以内の8％または空腹時血清グルコース= <160 mg / dL（最初の研究治療前14日以内）

• 登録時に B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) および/または B 型肝炎ウイルス (HBV) ウイルス量が 100 IU/mL を超える陽性の患者は、以下の基準を満たす場合、研究に登録する資格があります。

  • -施設の慣行による抗HBV療法は、少なくとも4週間与えられなければならず、HBVウイルス負荷は、研究治療を開始する前に<100 IU / mLでなければなりません。 -ウイルス量が100 IU / mL未満のアクティブなHBV治療を受けている患者は、研究治療全体を通して同じ治療を続ける必要があります
  • 注: 抗 B 型肝炎コア抗体 (HBcAb) 陽性、HBsAg 陰性、および抗 B 型肝炎表面抗体が陰性または陽性で、HBV ウイルス量が 100 IU/mL 未満の患者は、抗ウイルス予防を必要としません。
• 過去または進行中のC型肝炎感染症（HCV）の患者は、他の適格基準が満たされている限り、以前の抗ウイルス治療の有無にかかわらず、研究に登録する資格があります。 -治療を受けた患者は、研究治療を開始する少なくとも1か月前に抗ウイルス治療を完了している必要があります
• 性的に活発な妊娠可能な被験者とそのパートナーは、研究期間中およびカボザンチニブの最終投与後少なくとも4か月間、効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 また、この期間中は精子提供を控えなければなりません。

• 出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはならず、授乳中ではありません。 出産の可能性のある女性は、妊娠することができる閉経前の女性として定義されます（つまり、 子宮摘出術を受けた女性を除いて、過去 12 か月以内に月経の兆候があった女性)

  • 12 か月以上無月経である女性は、無月経が以前の化学療法、抗エストロゲン剤、低体重、卵巣抑制、またはその他の理由による可能性がある場合、出産の可能性があると見なされます。
• -プロトコル要件を理解し、遵守することができ、書面によるインフォームドコンセント/研究への同意を提供する必要があります

除外基準:

• -抗VEGF療法または全身治験薬を含む、HCCの全身療法による以前の治療

  • -患者が以前にHCC以外の理由で全身治療を受けた場合：小分子キナーゼ阻害剤は2週間以内に許可されず、細胞毒性/生物学的薬剤は研究治療の4週間以内に許可されません
• -免疫チェックポイント阻害剤または他の免疫療法薬への以前の曝露
• -現在、治験薬またはデバイスの治験に参加している、または治験治療の初回投与前4週間以内に参加したことがある

• 6 週間以内の大手術または小手術 (例: 抜歯） 試験治療の初回投与前10日以内

  • 大手術による完全な創傷治癒は、最初の投与の少なくとも 1 か月前に行われている必要があり、小さな手術 (例: 単純切除、抜歯）初回投与の少なくとも7日前。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません
• -研究治療の開始から4週間以内の局所肝臓指向療法

• 治療開始から 2 週間以内の非肝臓および非中枢神経系 (CNS) 疾患の症状緩和を目的とした緩和放射線。 -治療開始から4週間以内の他の放射線治療

  • -患者はすべての放射線関連の毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を患っていない必要があります
• 以前の肝臓または他の同種組織/臓器移植
• 原発性免疫不全の病歴

• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患または炎症性疾患（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 これには、炎症性腸疾患、セリアック病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症、バセドウ病などが含まれますが、これらに限定されません.

  • 次の自己免疫状態が許可されます。白斑または脱毛症。安定したホルモン補充療法による甲状腺機能低下症;全身治療を必要としない乾癬/湿疹
  • 補充療法（例： 副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身治療の一形態とは見なされず、許可されています

• -全身ステロイドの慢性使用（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当の投与）または免疫抑制療法または登録前14日以内の使用

  • 次の治療が許可されています。鼻腔内、吸入、局所または局所ステロイド注射。プレドニゾン 10 mg/日以下に相当する生理的用量の全身性コルチコステロイド;造影剤アレルギーの前投薬としてのステロイド
• -ステロイドを必要とする、または現在の肺臓炎を有する（非感染性）肺炎の病歴
• -過去12か月以内の肝性脳症または脳症を予防または制御するための治療の歴史。 -肝性脳症を制御するためのラクツロースおよび/またはリファキシミンの被験者は許可されていません
• -過去6か月以内の食道または胃の静脈瘤出血。 試験治療前の過去12か月以内に行われた場合を除き、すべての被験者は食道静脈瘤についてスクリーニングされます。 静脈瘤が存在する場合は、試験治療を開始する前に施設の基準に従って治療する必要があります

• -制御されていない腹水、臨床的に重要なまたは症状のある腹水は、過去3か月以内に腹腔穿刺または増加する用量の利尿薬を必要とします

  • -少なくとも3か月間安定した利尿薬を服用している患者は、他の適格基準を満たしている場合に適格です
  • 画像で検出された無症候性腹水は許可されます
• -CNS転移および/または癌性髄膜炎の既知の病歴または証拠があります。 以前に治療を受けた脳転移のある被験者は、無症候性で放射線学的に安定していれば参加できます（つまり、 繰り返し画像検査による少なくとも4週間の進行なし[研究スクリーニング中に実施する必要があります]、臨床的に安定しており、研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間ステロイドを必要としません)

• 経口抗凝固薬（例： ワルファリン、直接トロンビンおよび第 Xa 因子阻害剤) または血小板阻害剤 (例: クロピドグレル）。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  • 心臓保護のための低用量アスピリン（該当する地域のガイドラインに従って）は許可されています
  • 低分子量ヘパリン（LMWH）は許可されています
  • -治療用量のLMWHによる抗凝固療法は、研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間安定した用量のLMWHを使用している既知の脳転移のない被験者で許可され、抗凝固レジメンまたは腫瘍による臨床的に重大な出血性合併症がなかった

• 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を有する：

  • 心血管障害:

    • -うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス3または4、不安定狭心症、血行動態不安定のリスクがある深刻な不整脈 研究治療の最初の投与前の12か月以内
    • -制御されていない高血圧として定義される持続血圧（BP）> 150 mm Hg収縮期または> 95 mm Hg拡張期にもかかわらず、最適な降圧治療、および/または治療開始前の1週間以内の降圧薬の変更。 注: 研究登録前に 4 つ以上の降圧薬を服用している被験者の適格性には、研究責任者 (PI) の承認が必要です。
    • -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または初回投与前12か月以内の動脈血栓塞栓症
    • 無症候性静脈血栓塞栓症（例： 深部静脈血栓症、肺塞栓症）は、患者がLMWHによる抗凝固療法で少なくとも4週間安定している場合に許可されます

  • 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む胃腸（GI）障害：

    • 被験者は、消化管に浸潤している腫瘍、活動性の消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（例： クローン病）、消化管吸収不良、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞

    • 初回投与前6ヶ月以内に腹腔瘻、消化管穿孔、腸閉塞、腹腔内膿瘍を有する患者

      • 注: 腹腔内膿瘍の完全な治癒は、最初の投与前に確認する必要があります。
  • 小さじ0.5杯（2.5ml）を超える赤血球の臨床的に重大な血尿、吐血、または喀血、その他の重大な出血歴（例えば、 肺出血）初回投与前12週間以内、または既知の血栓性疾患
  • -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状

  • -主な門脈、下大静脈、または画像に基づくHCCの心臓への関与を含む主要な血管に浸潤する病変

    • 注: 門脈の主枝枝および肝静脈への浸潤は許容されます
  • -抗生物質を必要とする継続的な活動性感染。 抗生物質は、研究治療を開始する少なくとも7日前に完了する必要があります
  • -既知の活動性結核
  • 治癒しない深刻な傷、潰瘍、または骨折
• 尿ディップスティック検査でタンパク尿が1+を超える患者は、タンパク尿の定量的評価のために24時間尿を採取します。 尿タンパクが 1 g/24 時間以上の参加者は対象外となります

• -フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔> 心電図（EKG）あたり480ミリ秒 研究治療の最初の投与前の28日以内

  • 注: 単一の EKG が絶対値 > 500 ms の QTcF を示している場合、約 3 分間隔で 2 つの追加の EKG を最初の EKG 後 30 分以内に実行する必要があり、QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が使用されます。適格性を判断する
• 錠剤を飲み込めない、または薬の経口吸収を妨げる可能性のあるその他の状態
• -研究薬および/またはその賦形剤のいずれかに対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症

• -進行中および/または過去1年以内に積極的な治療が必要な進行中の二次悪性腫瘍。 切除された乳がんの補助療法は許可されています

  • -皮膚の基底細胞癌、扁平上皮癌または皮膚、または上皮内癌（例： 潜在的な治療を受けた乳癌、子宮頸癌 in situ) は許可されます
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴があります。 注: HIV 検査はスクリーニングに義務付けられていません
• -研究登録時のHBV（HBsAg [+]および/または検出可能なHBV DNA）およびHCV（抗HCV抗体[+]および検出可能なHCVリボ核酸[RNA]）との同時感染
• -研究登録時のHBVとD型肝炎ウイルス（HDV）の同時感染
• -試験治療の初回投与前30日以内の弱毒生ワクチン。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水痘)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン（例： FluMist) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません
• 妊娠中または授乳中の女性
• -既知の精神疾患、薬物乱用障害、または研究の要件を順守する能力を妨げるその他の状態
• -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠がある、研究の全期間にわたる被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見