Cabozantinib og Pembrolizumab til førstelinjebehandling af avanceret leverkræft

Inklusionskriterier:

• Skal have en histologisk bekræftet diagnose af HCC eller en ikke-invasiv diagnose af HCC i henhold til American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier

  • Hvis det er tilgængeligt, skal der indsendes arkivvæv
  • Blandet HCC-cholangiocarcinom er ikke tilladt

• Patienten har Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C sygdom, eller BCLC stadium B sygdom, der ikke er modtagelig for lokoregional terapi eller refraktær over for lokoregional terapi og ikke modtagelig for helbredende behandling

  • Tidligere lokoregional terapi er tilladt (f.eks. kirurgisk resektion, ekstern strålestråling, kateterbaseret terapi), og patienter skal have bevis for sygdomsprogression fra lokoregional terapi

• Skal have målbar sygdom ifølge RECIST v1.1

  • Læsioner, der tidligere er blevet bestrålet eller ableret, kan ikke være mållæsioner, medmindre der var efterfølgende radiografisk progression på disse steder
• Ingen tidligere systemisk behandling for HCC. Tidligere kemoterapi givet lokalt i leveren (f. transarteriel kemoembolisering [TACE]) er tilladt
• Skal have Child-Pugh klasse A leverfunktion inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesintervention
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Forventet levetid på mindst 12 uger
• Genopretning til baseline eller =< grad 1 toksicitet (CTCAE v5) relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkninger (AE'er) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3 uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Blodplader >= 60.000/mm^3 uden transfusion (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L) uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 5 x øvre normalgrænse (ULN) (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin =< 2 mg/dL ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 2 mg/dL (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (>= 28 g/L) uden albumininfusion (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test =< 1,5 x ULN (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 40 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen)
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) eller 24 timer(t) urinprotein =< 1 g (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Hæmoglobin A1c (HbA1c) =< 8 % inden for 28 dage før randomisering eller fastende serumglukose =< 160 mg/dL (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)

• Patienter med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B-virus (HBV) viral belastning > 100 IE/ml på indskrivningstidspunktet er berettiget til at tilmelde sig undersøgelsen, hvis de opfylder følgende kriterier:

  • Anti-HBV-terapi i henhold til institutionel praksis skal gives i mindst 4 uger, og HBV-virusmængden skal være < 100 IE/ml før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter i aktiv HBV-behandling med viral belastning < 100 IE/ml bør forblive på den samme behandling under hele undersøgelsesbehandlingen
  • Bemærk: Patienter med positivt anti-hepatitis B-kerneantistof (HBcAb), negativt HBsAg og negativt eller positivt anti-hepatitis B-overfladeantistof, og som har en HBV-virusbelastning < 100 IE/mL, behøver ikke antiviral profylakse
• Patienter med tidligere eller igangværende hepatitis C-infektion (HCV) er berettiget til at melde sig til undersøgelse, med eller uden forudgående antiviral behandling, så længe de øvrige berettigelseskriterier er opfyldt. Behandlede patienter skal have afsluttet deres antivirale behandling mindst 1 måned før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder i løbet af undersøgelsen og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis cabozantinib. De skal også afstå fra at donere sæd i denne periode

• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening og ikke amme. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de sidste 12 måneder, med undtagelse af dem, der tidligere har fået foretaget hysterektomi)

  • Kvinder, der har været amenoré i 12 måneder eller mere, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager
• I stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal give skriftligt informeret samtykke/samtykke til undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med enhver systemisk behandling for HCC, inklusive anti-VEGF-terapi eller ethvert systemisk forsøgsmiddel

  • Hvis patienten tidligere har modtaget systemisk behandling af andre årsager end HCC: småmolekylære kinasehæmmere er ikke tilladt inden for 2 uger og cytotoksiske/biologiske midler er ikke tilladt inden for 4 uger efter undersøgelsesbehandling
• Forudgående eksponering for immuncheckpoint-hæmmere eller andre immunterapeutiske midler
• I øjeblikket deltager i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller -udstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• Større operation inden for 6 uger eller mindre operation (f.eks. tandekstraktion) inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket mindst 1 måned før første dosis og fra mindre operation (f. simpel excision, tandudtrækning) mindst 7 dage før første dosis. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
• Lokal leverrettet behandling inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Palliativ stråling med henblik på symptomatisk lindring af ikke-lever- og ikke-centralnervesystem (CNS) sygdom inden for 2 uger efter behandlingsstart. Andre strålebehandlinger inden for 4 uger efter behandlingsstart

  • Patienter skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis
• Tidligere lever- eller anden allogen vævs-/organtransplantation
• Anamnese med primær immundefekt

• Aktiv autoimmun eller inflammatorisk sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Dette omfatter, men er ikke begrænset til, inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, myasthenia gravis, Graves' sygdom osv.

  • Følgende autoimmune tilstande er tilladt: vitiligo eller alopeci; hypothyroidisme på stabil hormonbehandling; psoriasis/eksem, der ikke kræver systemisk behandling
  • Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt

• Kronisk brug af systemisk steroid (i en dosis på over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller immunsuppressiv behandling eller brug inden for 14 dage før indskrivning

  • Følgende behandlinger er tilladt: intranasale, inhalerede, topiske eller lokale steroidinjektioner; systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser svarende til ikke mere end prednison 10 mg/dag; steroider som præmedicinering mod kontrastfarveallergi
• Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis
• Anamnese med hepatisk encefalopati eller behandling for at forebygge eller kontrollere encefalopati inden for de seneste 12 måneder. Personer på lactulose og/eller rifaximin for at kontrollere hepatisk encefalopati er ikke tilladt
• Esophageal eller gastrisk variceal blødning inden for de seneste 6 måneder. Alle forsøgspersoner vil blive screenet for esophagusvaricer, medmindre de udføres inden for de sidste 12 måneder før undersøgelsesbehandlingen. Hvis varicer er til stede, bør de behandles i overensstemmelse med institutionelle standarder, før undersøgelsesbehandling påbegyndes

• Ukontrolleret ascites, klinisk signifikant eller symptomatisk ascites, der kræver paracenteser eller stigende doser af diuretika inden for de seneste 3 måneder

  • Patienter, der er på stabile diuretikadoser i mindst 3 måneder, er berettigede, hvis de opfylder andre berettigelseskriterier
  • Asymptomatisk ascites påvist ved billeddannelse er tilladt
• Har kendt historie eller tegn på CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Individer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er asymptomatiske og radiologisk stabile (dvs. uden progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse [som skal udføres under undersøgelsesscreening], klinisk stabil og uden behov for steroider i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling)

• Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere) eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) er tilladt
  • Heparin med lav molekylvægt (LMWH) er tilladt
  • Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH er tilladt hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af LMWH i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og som ikke har haft nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier med risiko for hæmodynamisk ustabilitet inden for 12 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 95 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling og/eller ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før behandlingsstart. Bemærk: berettigelse af en forsøgsperson, der modtager 4 eller flere antihypertensive medicin forud for studiestart, kræver godkendelse fra den primære investigator (PI)
    • Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller arteriel tromboembolisk inden for 12 måneder før den første dosis
    • Asymptomatisk venøs tromboembolisk hændelse (f. dyb venetrombose, lungeemboli) er tilladt, hvis patienten har været stabil på antikoagulering med LMWH i mindst 4 uger

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Individet har beviser for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), GI malabsorption, diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller obstruktion af maveudløbet

    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis

      • Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis
  • Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod, anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis eller kendt trombotisk lidelse
  • Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom

  • Læsioner, der invaderer større blodkar, inklusive hovedportvenen, inferior vena cava eller hjerteinvolvering af HCC baseret på billeddannelse

    • Bemærk: Invasion af hoved- og grenportvene og levervene er tilladt
  • Igangværende aktiv infektion, der kræver antibiotika. Antibiotika skal afsluttes mindst 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Kendt aktiv tuberkulose
  • Alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Patienter med proteinuri > 1+ på urinstikprøve vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Deltagere med urinprotein >= 1 g/24 timer vil være udelukket

• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 480 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling

  • Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse
• Manglende evne til at sluge tabletter eller enhver anden tilstand, der kan forstyrre oral absorption af medicin
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for undersøgelsesmedicin og/eller nogen af ​​deres hjælpestoffer

• Igangværende sekundær malignitet, der skrider frem og/eller har krævet aktiv behandling inden for det seneste år. Adjuverende behandling for resekeret brystkræft er tilladt

  • Personer med basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom eller huden eller carcinom in situ (f. brystkarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået en potentiel behandling, er tilladt
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Bemærk: HIV-test er ikke obligatorisk for screening
• Samtidig infektion med HBV (HBsAg [+] og/eller påviselig HBV-DNA) og HCV (anti-HCV Ab [+] og påviselig HCV-ribonukleinsyre [RNA]) ved studiestart
• Samtidig infektion med HBV og hepatitis D-virus (HDV) ved studiestart
• Levende svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Drægtige eller ammende hunner
• Kendt psykiatrisk sygdom, stofmisbrugslidelse eller anden tilstand, der ville forstyrre evnen til at overholde kravene i undersøgelsen
• Har historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse i at deltage, i den behandlende efterforskers udtalelse