Kabozantynib i pembrolizumab w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Musi mieć histologicznie potwierdzone rozpoznanie HCC lub nieinwazyjne rozpoznanie HCC zgodnie z kryteriami American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

  • Jeśli to możliwe, należy przedłożyć tkankę archiwalną
  • Mieszany rak dróg żółciowych HCC jest niedozwolony

• Pacjent ma raka wątroby w stadium C w klinice Barcelona (BCLC) w stadium C lub chorobę w stadium B BCLC, która nie podlega terapii miejscowej lub jest oporna na terapię miejscową i nie podlega leczeniu leczniczemu

  • Dozwolona jest wcześniejsza terapia lokoregionalna (np. resekcja chirurgiczna, napromieniowanie wiązką zewnętrzną, terapia przezcewnikowa), a pacjenci muszą mieć dowód progresji choroby po terapii lokoregionalnej

• Musi mieć mierzalną chorobę według RECIST v1.1

  • Zmiany, które zostały wcześniej napromieniowane lub poddane ablacji, nie mogą być zmianami docelowymi, chyba że nastąpiła późniejsza progresja radiograficzna w tych miejscach
• Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej HCC. Wcześniejsza chemioterapia podana miejscowo do wątroby (np. chemoembolizacja przeztętnicza [TACE]).
• Musi mieć czynność wątroby klasy A w skali Childa-Pugha w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
• Powrót do stanu wyjściowego lub =< stopnia 1. toksyczności (CTCAE v5) związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane (AE) są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 bez wspomagania czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Płytki >= 60 000/mm^3 bez transfuzji (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (>= 90 g/l) bez transfuzji lub uzależnienia od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 5 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 2 mg/dL LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 2 mg/dL (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Albumina w surowicy >= 2,8 g/dl (>= 28 g/l) bez wlewu albuminy (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) = < 1,5 x GGN (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny >= 40 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) lub białko w moczu w ciągu 24 godzin(h) =< 1 g (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Hemoglobina A1c (HbA1c) =< 8% w ciągu 28 dni przed randomizacją lub stężenie glukozy w surowicy na czczo =< 160 mg/dl (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)

• Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) > 100 j.m./ml w momencie włączenia do badania kwalifikują się do włączenia do badania, jeśli spełniają następujące kryteria:

  • Terapia anty-HBV zgodnie z praktyką instytucjonalną musi trwać co najmniej 4 tygodnie, a miano wirusa HBV musi wynosić < 100 IU/ml przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci poddawani aktywnej terapii HBV z mianem wirusa < 100 j.m./ml powinni pozostać na tej samej terapii przez cały okres leczenia w ramach badania
  • Uwaga: Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb), ujemnymi HBsAg i ujemnymi lub dodatnimi przeciwciałami powierzchniowymi przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B oraz miano wirusa HBV < 100 j.m./ml nie wymagają profilaktyki przeciwwirusowej
• Pacjenci z przebytym lub obecnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się do udziału w badaniu, z uprzednim leczeniem przeciwwirusowym lub bez, o ile spełnione są inne kryteria kwalifikacyjne. Leczeni pacjenci muszą zakończyć leczenie przeciwwirusowe co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Aktywne seksualnie płodne osoby i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kabozantynibu. Muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie

• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego ani karmić piersią. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiety, u których wystąpiły objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które przeszły wcześniej histerektomię)

  • Kobiety, które nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami
• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi przedstawić pisemną świadomą zgodę/zgodę na badanie

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek ogólnoustrojową terapią HCC, w tym terapią anty-VEGF lub jakimkolwiek badanym lekiem ogólnoustrojowym

  • Jeśli pacjent był wcześniej leczony systemowo z powodów innych niż HCC: inhibitory kinazy drobnocząsteczkowej nie są dozwolone w ciągu 2 tygodni, a środki cytotoksyczne/biologiczne nie są dozwolone w ciągu 4 tygodni od leczenia badanego
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego lub inne środki immunoterapeutyczne
• Obecnie uczestniczy lub uczestniczył w badaniu badanego środka lub urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

• Duża operacja w ciągu 6 tygodni lub drobna operacja (np. ekstrakcji zęba) w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić co najmniej 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki oraz po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• Terapia miejscowa ukierunkowana na wątrobę w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania

• Promieniowanie paliatywne w celu złagodzenia objawów chorób niezwiązanych z wątrobą i ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Inne zabiegi radioterapii w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia

  • Pacjenci muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc
• Wcześniejszy przeszczep wątroby lub innej allogenicznej tkanki/narządu
• Historia pierwotnego niedoboru odporności

• Czynna choroba autoimmunologiczna lub zapalna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Obejmuje to między innymi nieswoiste zapalenie jelit, celiakię, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, myasthenia gravis, chorobę Gravesa-Basedowa itp.

  • Dozwolone są następujące choroby autoimmunologiczne: bielactwo lub łysienie; niedoczynność tarczycy na stabilnej hormonalnej terapii zastępczej; łuszczyca/egzema niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego
  • Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona

• Przewlekłe stosowanie steroidów ogólnoustrojowych (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub leczenie immunosupresyjne lub stosowanie w ciągu 14 dni przed włączeniem

  • Dozwolone są następujące metody leczenia: donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe zastrzyki steroidowe; ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych równoważnych nie więcej niż 10 mg prednizonu na dobę; steroidy jako premedykacja w alergii na barwnik kontrastowy
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc
• Historia encefalopatii wątrobowej lub leczenia mającego na celu zapobieganie lub kontrolowanie encefalopatii w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Osoby przyjmujące laktulozę i/lub ryfaksyminę w celu opanowania encefalopatii wątrobowej nie są dozwolone
• Krwawienie z żylaków przełyku lub żołądka w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem żylaków przełyku, chyba że wykonano je w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed leczeniem w ramach badania. Jeśli obecne są żylaki, należy je leczyć zgodnie ze standardami instytucji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Niekontrolowane wodobrzusze, klinicznie istotne lub objawowe wodobrzusze wymagające paracentezy lub zwiększania dawek leków moczopędnych w ciągu ostatnich 3 miesięcy

  • Pacjenci, którzy przyjmują stałe dawki leków moczopędnych przez co najmniej 3 miesiące, kwalifikują się, jeśli spełniają inne kryteria kwalifikacyjne
  • Dopuszcza się bezobjawowe wodobrzusze wykryte w badaniach obrazowych
• Ma historię lub jakiekolwiek dowody na przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą brać udział pod warunkiem, że są bezobjawowi i radiologicznie stabilni (tj. bez progresji przez co najmniej 4 tygodnie po powtórnym badaniu obrazowym [które należy wykonać podczas badań przesiewowych], stabilna klinicznie i bez potrzeby stosowania steroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)

• Jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa) lub inhibitory płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
  • Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH).
  • Leczenie przeciwzakrzepowe z zastosowaniem dawek terapeutycznych LMWH jest dozwolone u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub guzem

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, poważne zaburzenia rytmu serca z ryzykiem niestabilności hemodynamicznej w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe (BP) > 150 mm Hg lub > 95 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego i/lub zmiana leków przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia. Uwaga: kwalifikacja uczestnika otrzymującego 4 lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych przed włączeniem do badania wymaga zgody głównego badacza (PI)
    • Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki
    • Bezobjawowa żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) jest dopuszczalna, jeśli stan pacjenta jest stabilny podczas leczenia przeciwzakrzepowego LMWH przez co najmniej 4 tygodnie

  • Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • Pacjent ma dowód naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zespół złego wchłaniania z przewodu pokarmowego, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka

    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki

      • Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej
  • Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych, inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub znane zaburzenie zakrzepowe
  • Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej

  • Zmiany naciekające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne, w tym główną żyłę wrotną, żyłę główną dolną lub zajęcie serca przez HCC na podstawie obrazowania

    • Uwaga: dopuszczalna jest inwazja żyły wrotnej głównej i odgałęzionej oraz żyły wątrobowej
  • Trwająca aktywna infekcja wymagająca antybiotykoterapii. Antybiotyki należy podać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Znana czynna gruźlica
  • Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Pacjenci z białkomoczem > 1+ w teście paskowym zostaną poddani całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Uczestnicy z białkiem w moczu >= 1 g/24 godziny nie będą się kwalifikować

• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 480 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po pierwszym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności
• Niezdolność do połykania tabletek lub inny stan, który może zakłócać wchłanianie leków doustnie
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na badane leki i/lub którąkolwiek z ich substancji pomocniczych

• Trwający wtórny nowotwór złośliwy, który postępuje i/lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatniego roku. Dozwolone jest leczenie uzupełniające raka piersi po resekcji

  • Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem kolczystokomórkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały potencjalnie poddane terapii, są dozwolone
• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowym badaniem przesiewowym
• Jednoczesne zakażenie HBV (HBsAg [+] i/lub wykrywalny DNA HBV) i HCV (anty-HCV Ab [+] i wykrywalny kwas rybonukleinowy HCV [RNA]) na początku badania
• Jednoczesne zakażenie HBV i wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV) w momencie włączenia do badania
• Żywa atenuowana szczepionka w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/półpasiec (ospa wietrzna), żółta febra, wścieklizna, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone
• Samice w ciąży lub karmiące
• Znana choroba psychiczna, zaburzenie związane z nadużywaniem substancji lub inny stan, który może zakłócać zdolność do spełnienia wymagań badania
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinia prowadzącego badanie