Cabozantinib en Pembrolizumab voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderde leverkanker

Inclusiecriteria:

• Moet een histologisch bevestigde diagnose van HCC of een niet-invasieve diagnose van HCC hebben volgens de criteria van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

  • Indien beschikbaar moet archiefmateriaal worden ingediend
  • Gemengd HCC-cholangiocarcinoom is niet toegestaan

• Patiënt heeft Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C ziekte, of BCLC stadium B ziekte die niet vatbaar is voor locoregionale therapie of refractair is voor locoregionale therapie, en niet vatbaar is voor curatieve behandeling

  • Eerdere locoregionale therapie is toegestaan ​​(bijv. chirurgische resectie, uitwendige bestraling, op katheters gebaseerde therapie), en patiënten moeten bewijs hebben van ziekteprogressie door locoregionale therapie

• Moet een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1

  • Laesies die eerder zijn bestraald of geablateerd, kunnen geen doellaesies zijn, tenzij er op die plaatsen later radiografische progressie was
• Geen eerdere systemische therapie voor HCC. Voorafgaande chemotherapie lokaal in de lever gegeven (bijv. transarteriële chemo-embolisatie [TACE]) is toegestaan
• Moet een leverfunctie van Child-Pugh-klasse A hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Levensverwachting van minimaal 12 weken
• Herstel tot baseline of =< graad 1 toxiciteiten (CTCAE v5) gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen (AE's) klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3 zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Bloedplaatjes >= 60.000/mm^3 zonder transfusie (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Hemoglobine >= 9 g/dl (>= 90 g/l) zonder transfusie of afhankelijkheid van erytropoëtine (EPO) (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 5 x bovengrens van normaal (ULN) (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 2 mg/dL OF direct bilirubine =< ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 2 mg/dL (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Serumalbumine >= 2,8 g/dl (>= 28 g/L) zonder albumine-infusie (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test =< 1,5 x ULN (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring >= 40 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) of 24 uur(u) urine-eiwit =< 1 g (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Hemoglobine A1c (HbA1c) =< 8% binnen 28 dagen vóór randomisatie of nuchtere serumglucose =< 160 mg/dL (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)

• Patiënten met een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-virus (HBV) virale belasting > 100 IE/ml op het moment van inschrijving komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze aan de volgende criteria voldoen:

  • Anti-HBV-therapie moet volgens de institutionele praktijk ten minste 4 weken worden gegeven en de HBV-virale belasting moet < 100 IE/ml zijn voordat de studiebehandeling wordt gestart. Patiënten op actieve HBV-therapie met een virale last < 100 IE/ml moeten gedurende de hele studiebehandeling op dezelfde therapie blijven
  • Opmerking: Patiënten met positieve anti-hepatitis B-kernantilichamen (HBcAb), negatieve HBsAg en negatieve of positieve anti-hepatitis B-oppervlakte-antilichamen, en die een HBV-virale belasting < 100 IE/ml hebben, hebben geen antivirale profylaxe nodig.
• Patiënten met hepatitis C-infectie (HCV) in het verleden of aan de gang zijn, komen in aanmerking voor deelname aan de studie, met of zonder voorafgaande antivirale behandeling, zolang aan de andere geschiktheidscriteria wordt voldaan. Behandelde patiënten moeten hun antivirale behandeling ten minste 1 maand voorafgaand aan de start van de studiebehandeling hebben voltooid
• Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis cabozantinib. Ze moeten gedurende deze periode ook afzien van het doneren van sperma

• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn en mogen geen borstvoeding geven. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwtjes die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die in de afgelopen 12 maanden tekenen van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan)

  • Vrouwen die al 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen
• In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming voor het onderzoek geven

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met een systemische therapie voor HCC, inclusief anti-VEGF-therapie of een systemisch onderzoeksmiddel

  • Als de patiënt eerder een systemische behandeling heeft gekregen om andere redenen dan HCC: kleinmoleculaire kinaseremmers zijn niet toegestaan ​​binnen 2 weken en cytotoxische/biologische middelen zijn niet toegestaan ​​binnen 4 weken na de onderzoeksbehandeling
• Eerdere blootstelling aan immuuncontrolepuntremmers of andere immunotherapeutische middelen
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of apparaat binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• Grote operatie binnen 6 weken of kleine operatie (bijv. tandextractie) binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling

  • Volledige wondgenezing van een grote operatie moet minstens 1 maand vóór de eerste dosis hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) minstens 7 dagen vóór de eerste dosis. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking
• Lokale levergerichte therapie binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling

• Palliatieve bestraling met als doel symptomatische verlichting van niet-lever- en niet-centraal zenuwstelsel (CZS) ziekte binnen 2 weken na aanvang van de behandeling. Andere bestralingen binnen 4 weken na aanvang van de behandeling

  • Patiënten moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad
• Eerdere lever- of andere allogene weefsel-/orgaantransplantatie
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie

• Actieve auto-immuunziekte of ontstekingsziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Dit omvat, maar is niet beperkt tot, inflammatoire darmaandoeningen, coeliakie, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, myasthenia gravis, de ziekte van Graves, enz.

  • De volgende auto-immuunziekten zijn toegestaan: vitiligo of alopecia; hypothyreoïdie bij stabiele hormoonsubstitutietherapie; psoriasis/eczeem waarvoor geen systemische behandeling nodig is
  • Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan

• Chronisch gebruik van systemische steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of immunosuppressieve therapie of gebruik binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving

  • De volgende behandelingen zijn toegestaan: intranasale, geïnhaleerde, topische of lokale steroïde-injecties; systemische corticosteroïden in fysiologische doses die overeenkomen met niet meer dan prednison 10 mg/dag; steroïden als premedicatie voor allergie voor contrastkleurstoffen
• Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis heeft
• Geschiedenis van hepatische encefalopathie of behandeling om encefalopathie in de afgelopen 12 maanden te voorkomen of onder controle te krijgen. Proefpersonen die lactulose en/of rifaximin gebruiken om hepatische encefalopathie onder controle te krijgen, zijn niet toegestaan
• Slokdarm- of maagvaricesbloeding in de afgelopen 6 maanden. Alle proefpersonen zullen worden gescreend op slokdarmvarices, tenzij uitgevoerd in de laatste 12 maanden voorafgaand aan de studiebehandeling. Als er spataderen aanwezig zijn, moeten deze worden behandeld volgens de standaarden van de instelling voordat met de studiebehandeling wordt begonnen

• Ongecontroleerde ascites, klinisch significante of symptomatische ascites waarvoor in de afgelopen 3 maanden paracenteses of toenemende doses diuretica nodig waren

  • Patiënten die gedurende ten minste 3 maanden stabiele doses diuretica gebruiken, komen in aanmerking als ze aan andere geschiktheidscriteria voldoen
  • Asymptomatische ascites gedetecteerd op beeldvorming zijn toegestaan
• Heeft een bekende voorgeschiedenis of enig bewijs van CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze asymptomatisch en radiologisch stabiel zijn (d.w.z. zonder progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming [wat moet worden uitgevoerd tijdens onderzoeksscreening], klinisch stabiel en zonder de noodzaak van steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)

• Gelijktijdige antistolling met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) is toegestaan
  • Laagmoleculaire heparine (LMWH) is toegestaan
  • Antistolling met therapeutische doses LMWH is toegestaan ​​bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis LMWH hebben gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor.

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen met risico op hemodynamische instabiliteit binnen 12 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch of > 95 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling en/of wijziging van antihypertensieve medicatie binnen 1 week voor aanvang van de behandeling. Opmerking: om in aanmerking te komen voor een proefpersoon die 4 of meer antihypertensiva krijgt voorafgaand aan deelname aan de studie, is goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI) vereist.
    • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI) of andere ischemische gebeurtenis, of arteriële trombo-embolische aandoening binnen 12 maanden vóór de eerste dosis
    • Asymptomatische veneuze trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) is toegestaan ​​als de patiënt gedurende ten minste 4 weken stabiel is op antistolling met LMWH

  • Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • De proefpersoon heeft tekenen van een tumor die het maagdarmkanaal binnendringt, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn), gastro-intestinale malabsorptie, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang

    • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis

      • Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis
  • Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, andere voorgeschiedenis van significante bloedingen (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis, of een bekende trombotische aandoening
  • Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte

  • Laesies die grote bloedvaten binnendringen, inclusief hoofdpoortader, inferieure vena cava of cardiale betrokkenheid van HCC op basis van beeldvorming

    • Opmerking: Invasie van de hoofd- en zijpoortader en leverader is toegestaan
  • Aanhoudende actieve infectie die antibiotica vereist. Antibiotica moeten ten minste 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling worden voltooid
  • Bekende actieve tuberculose
  • Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Patiënten met proteïnurie > 1+ bij urine-dipsticktesten ondergaan 24 uur per dag urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Deelnemers met eiwit in de urine >= 1 g/24 uur komen niet in aanmerking

• Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) > 480 ms per elektrocardiogram (EKG) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Opmerking: Als een enkel ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na het eerste ECG twee extra ECG's worden gemaakt met intervallen van ongeveer 3 minuten en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen
• Onvermogen om tabletten door te slikken of een andere aandoening die de orale opname van medicijnen kan verstoren
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor studiegeneesmiddelen en/of een van hun hulpstoffen

• Aanhoudende secundaire maligniteit die voortschrijdt en/of actieve behandeling nodig had in het afgelopen jaar. Adjuvante behandeling voor gereseceerde borstkanker is toegestaan

  • Proefpersonen met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom of de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel therapie hebben ondergaan, zijn toegestaan
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Opmerking: HIV-testen zijn niet verplicht voor screening
• Gelijktijdige infectie met HBV (HBsAg [+] en/of detecteerbaar HBV-DNA) en HCV (anti-HCV Ab [+] en detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur [RNA]) bij aanvang van het onderzoek
• Gelijktijdige infectie met HBV en hepatitis D-virus (HDV) bij aanvang van de studie
• Levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan
• Zwangere of zogende vrouwtjes
• Bekende psychiatrische ziekte, verslavingsstoornis of andere aandoening die het vermogen om te voldoen aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren
• Heeft voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het beste belang van de proefpersoon om deel te nemen aan het oordeel van de behandelend onderzoeker