Studie atezolizumabu a bevacizumabu s Y-90 TARE u pacientů s neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem (HCC)

Kritéria pro zařazení:

Aby se subjekt mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující platná kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně. Pacienti musí být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas s touto studií.
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonu ECOG 0-1 při screeningu
• Histologický nebo cytologický důkaz/potvrzení podle AJCC, 8. vydání, hepatocelulárního karcinomu (HCC).
• Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1.
• Pacienti musí mít Child-Pugh skóre A. nebo vybrané B7. POZNÁMKA: Definice vybraných pacientů B7: Pacienti s Child-Pugh B7 jsou povoleni, pokud splňují kritéria pro zařazení 11 a nemají jaterní encefalopatii nebo větší než střední množství ascitu.
• Pacienti musí mít alespoň barcelonskou kliniku jaterního karcinomu (BCLC) stadia B HCC a musí být mimo Milánská kritéria; a/nebo postižení periferních cév HCC jakékoli velikosti nebo počtu nádorů (periferní segment, vp1 a vp2 jsou povoleny, ale vp3 a vp4 jsou vyloučeny). POZNÁMKA: nepřítomnost extrahepatálního šíření musí být potvrzena počítačovou tomografií (CT) nebo zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) hrudníku, břicha a pánve.
• Pacient buď (1) nesmí být kandidátem na transplantaci jater, jak určí transplantační služba, nebo (2) odmítnout hodnocení transplantace.
• Vyžaduje se archivní tkáň získaná do 6 měsíců od registrace. Pokud archivní tkáň není k dispozici, subjekty nejsou způsobilé.
• Žádná předchozí systémová léčba není povolena. POZNÁMKA: Pacienti, kteří dostali předchozí lokální terapii (např. radiofrekvenční ablace, perkutánní injekce etanolu nebo kyseliny octové, kryoablace, vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk nebo TACE), jsou způsobilí za předpokladu, že cílová léze nebyla dříve léčena lokální terapií nebo cílové léze v oblasti lokální terapie následně progredovaly v souladu s RECIST 1.1. Předchozí TACE je povoleno, pokud je FLR ≥ 40 %.
• Pacient musí být kandidátem TARE, jak je definováno prahovou hodnotou plicní dávky pro Y-90 30 Gy a odhadovanou (budoucí jaterní zbytky) FLR ≥ 40 % v době sestavování komplexního léčebného plánu. Musí být získány a dostupné ve zdrojové dokumentaci jak prahové hodnoty plicní dávky, tak hodnoty FLR.

• Pacienti musí prokázat adekvátní funkci jater, kostní dřeně a ledvin, jak je definováno níže. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby.

  • Hematologické

    • Počet lymfocytů: 500/μL
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥ 1 500 /μL
    • Hemoglobin (Hgb): ≥ 9 g/dl bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od posouzení)
    • Počet krevních destiček (Plt): ≥ 75 000 / μL

  • Renální

    ---Sérový kreatinin NEBO Naměřený nebo vypočítaný CrCl (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl): ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥ 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní horní hranice normy

  • Jaterní

    • Bilirubin: ≤ 3,0
    • Aspartátaminotransferáza (AST): ≤ 5 X ULN pro subjekty s rakovinou jater
    • Alaninaminotransferáza (ALT): ≤ 5 X ULN pro subjekty s rakovinou jater
    • Albumin: > 2,5 mg/dl
    • Protein z moči: Měrka moči na proteinurii ≤ 2 g (během 14 dnů před zahájením studijní léčby). Pacienti, u kterých byla na začátku vyšetření moči pomocí proužku zjištěna proteinurie >2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat < 1 g bílkovin za 24 hodin.

  • Koagulace

    ---Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): ≤ 1,5 X ULN

  • Jedinci s vápníkem s nekontrolovanou nebo symptomatickou hyperkalcémií NEJSOU způsobilí

    • Ionizovaný vápník: < 1,5 mmol/l
    • Sérový vápník NEBO Upravený sérový vápník: < 12 mg/dl NEBO < ULN
• Zdokumentovaný virologický stav HIV; POZNÁMKA: Pacienti s pozitivním testem HIV při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 ≥ 200/µl a mají nedetekovatelnou virovou zátěž.
• Zdokumentovaný virologický stav hepatitidy potvrzený screeningovým sérologickým testem HBV a HCV: Pro pacienty s aktivním virem hepatitidy B (HBV): HBV DNA <500 IU/ml získaná během 28 dnů před zahájením studijní léčby a anti-HBV léčba (podle místního standardu péče; např. entekavir) po dobu minimálně 14 dnů před vstupem do studie a ochotu pokračovat v léčbě po dobu trvání studie.
• Subjektům s chronickou infekcí HCV, kteří nejsou léčeni nebo u kterých selhala předchozí terapie HCV, je povolena studie. Kromě toho jsou subjekty s úspěšnou léčbou HCV (definovanou jako setrvalá virologická odpověď [SVR] 12 nebo SVR 24) povoleny, pokud pacienti v době zařazení do studie aktivně nedostávají léčbu anti-HCV. Zkoušející mohou ukončit léčbu anti-HCV podle svého uvážení před zařazením pacientů do studie.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před studovanou léčbou. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za plodné, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny zdržet se heterosexuálního styku nebo používat antikoncepci, jak je uvedeno v části 5.6. Muži, kteří jsou schopni zplodit děti, musí být ochotni zdržet se heterosexuálního styku nebo používat antikoncepci, jak je uvedeno v části 5.6.
• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu studie, jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol.

Kritéria vyloučení

Subjekty splňující kterékoli z níže uvedených kritérií se studie nemohou zúčastnit:

• Máte známky selhání jater, např. klinicky významný ascites, encefalopatie nebo krvácení z varixů do šesti měsíců od zařazení.
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX® jsou povoleni.
• Neléčené nebo neúplně léčené jícnové a/nebo žaludeční varixy s krvácením nebo s vysokým rizikem krvácení.
• Předchozí příhoda krvácení z jícnových a/nebo žaludečních varixů během 6 měsíců před zahájením studijní léčby. POZNÁMKA: Pacienti musí podstoupit esofagogastroduodenoscopy (EGD) a všechny velikosti varixů (od malých po velké) musí být před zařazením zhodnoceny a léčeny podle místní standardní péče. Pacienti, kteří podstoupili EGD během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, nemusí postup opakovat.
• Mají známky nadměrného hepatopulmonálního zkratu (> 20 % při skenování makroagregovaného albuminu 99mTc pro pryskyřici a 30 Gy na ošetření pro sklo) nebo angiograficky prokazatelné a neokluzovatelné gastrointestinální zkraty, které vylučují léčbu Y-90.
• Nedostatečně kontrolovaná arteriální hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak (BP) ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg), na základě průměru ≥ 3 naměřených hodnot TK při ≥ 2 sezeních. POZNÁMKA: Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je přípustná.
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
• Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před registrací nebo očekávání velkého chirurgického zákroku během studie.
• Prodělali předchozí transplantaci jakéhokoli druhu (kmenové buňky nebo pevný orgán).

• Máte aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušené sklerózy s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:
  • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
  • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
  • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Máte v anamnéze idiopatickou plicní fibrózu (včetně obliterující bronchiolitidy s organizující se pneumonií), polékovou pneumonitidu nebo idiopatickou pneumonitidu nebo průkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. POZNÁMKA: Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1.
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčba, s následujícími výjimkami:

  • Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení sponzora-zkoušejícího.
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např.

• Nekontrolovaná bolest související s nádorem

  • Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.
  • Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.
  • Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné před zařazením.
• Pacienti s metastázami v mozku.
• Mít nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyléčené do National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5 stupeň 0 nebo 1, s výjimkou alopecie a laboratorních hodnot uvedených podle kritérií pro zařazení. POZNÁMKA: Po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by je exacerboval některý ze zkoumaných produktů (např. ztráta sluchu).

• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu než HCC, pokud nesplňují jednu z následujících výjimek:

  • Malignita léčená s léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného ≥ 2 roky před registrací a ošetřující lékař pociťoval jako nízké riziko recidivy.
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění.
• Máte známou nebo suspektní alergii na bevacizumab nebo atezolizumab nebo známou přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumab nebo bevacizumab.
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Anamnéza hemoptýzy (≥ 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před zahájením studijní léčby.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace).
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky studijní léčby) užívání aspirinu (≥325 mg/den) nebo léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem.
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických činidel pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely. POZNÁMKA: Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita činidla vede k INR ≤ 1,5 x ULN a aPTT je v normálních mezích během 14 dnů před zahájením studijní léčby.

• Máte nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Máte jakékoli jiné onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku léčby komplikace.
  • Aktivní požívání alkoholu, užívání drog nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zadavatele-zkoušejícího nebo dílčího zkoušejícího (sub-I) bránilo subjektu dodržovat protokol studie a/nebo ho ohrožovalo během jeho trvání. účast na studii.
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii. POZNÁMKA: Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby Pacienti užívající profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci) jsou způsobilí pro studii.
• Aktivní tuberkulóza.
• Těhotné nebo kojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).
• Obdrželi živou atenuovanou vakcínu (např. FluMist®) do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie a 180 dní po poslední dávce studijní léčby. POZNÁMKA: Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Během 28 dnů před první dávkou bevacizumabu a atezolizumabu dostávali nebo dostávají jakoukoli hodnocenou léčbu. POZNÁMKA: Subjekty mohou být zařazeny do observační (neintervenční) klinické studie nebo do období sledování intervenční studie.