Studie van atezolizumab en bevacizumab met Y-90 TARE bij patiënten met inoperabel hepatocellulair carcinoom (HCC)

Inclusiecriteria:

De proefpersoon moet aan alle volgende toepasselijke inclusiecriteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor dit onderzoek.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
• ECOG-prestatiestatus van 0-1 bij screening
• Histologisch of cytologisch bewijs/bevestiging per AJCC, 8e editie, van hepatocellulair carcinoom (HCC).
• Meetbare ziekte door RECIST 1.1.
• Patiënten moeten een Child-Pugh-score van A. of geselecteerd B7 hebben. OPMERKING: Definitie van de geselecteerde B7-patiënten: Child Pugh B7-patiënten zijn toegestaan ​​als ze voldoen aan de inclusiecriteria 11 en ze geen hepatische encefalopathie of meer dan een matige hoeveelheid ascites hebben.
• Patiënten moeten ten minste Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B HCC hebben en moeten buiten de Milanese criteria vallen; en/of HCC perifere vasculaire betrokkenheid van elke grootte of aantal tumoren (segment perifeer, vp1 en vp2 zijn toegestaan, maar vp3 en vp4 zijn uitgesloten). OPMERKING: afwezigheid van extrahepatische verspreiding, moet worden bevestigd door computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scan van de borst, buik en bekken.
• Patiënt moet ofwel (1) geen kandidaat zijn voor levertransplantatie zoals bepaald door de levertransplantatiedienst of (2) evaluatie voor transplantatie weigeren.
• Archiefmateriaal verkregen binnen 6 maanden na registratie is vereist. Als archiefmateriaal niet beschikbaar is, komen proefpersonen niet in aanmerking.
• Voorafgaande systemische therapie is niet toegestaan. OPMERKING: Patiënten die eerder lokale therapie hebben ondergaan (bijv. radiofrequente ablatie, percutane ethanol- of azijnzuurinjectie, cryoablatie, gefocusseerde echografie met hoge intensiteit of TACE) komen in aanmerking op voorwaarde dat de doellaesie(s) niet eerder is behandeld met lokale therapie of de doellaesie(s) binnen het gebied van lokale therapie zijn vervolgens gevorderd in overeenstemming met RECIST 1.1. Voorafgaande TACE is toegestaan ​​als FLR ≥ 40% is.
• De patiënt moet een TARE-kandidaat zijn, zoals gedefinieerd door een longdosisdrempel voor Y-90 van 30Gy en een geschatte (toekomstige leverrestanten) FLR van ≥ 40% op het moment dat het uitgebreide behandelplan wordt opgesteld. Zowel de longdosisdrempel als de FLR-waarden moeten worden verkregen en beschikbaar zijn in de brondocumentatie.

• Patiënten moeten een adequate lever-, beenmerg- en nierfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd. Alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

  • Hematologisch

    • Lymfocytentelling: 500/μL
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC): ≥ 1.500 /μL
    • Hemoglobine (Hgb): ≥ 9 g/dL zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)
    • Aantal bloedplaatjes (Plt): ≥ 75.000 / μL

  • Nier

    ---Serumcreatinine OF Gemeten of berekende CrCl (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl): ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF ≥ 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN

  • lever

    • Bilirubine: ≤ 3,0
    • Aspartaataminotransferase (AST): ≤ 5 x ULN voor patiënten met leverkanker
    • Alanine-aminotransferase (ALAT): ≤ 5 x ULN voor personen met leverkanker
    • Albumine: > 2,5 mg/dL
    • Urine-eiwit: Urine-dipstick voor proteïnurie ≤ 2 g (binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling). Patiënten waarvan is vastgesteld dat ze >2+ proteïnurie hebben bij urineonderzoek met een dipstick bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten binnen 24 uur < 1 g eiwit aantonen.

  • Coagulatie

    ---Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT): ≤ 1,5 X ULN

  • Calcium-proefpersonen met ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie komen NIET in aanmerking

    • Geïoniseerd calcium: < 1,5 mmol/L
    • Serumcalcium OF Gecorrigeerd serumcalcium: < 12 mg/dL OF < ULN
• Gedocumenteerde virologische status van HIV; OPMERKING: Patiënten met een positieve hiv-test bij de screening komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling van ≥ 200/µL hebben en een niet-detecteerbare virale belasting hebben.
• Gedocumenteerde virologische status van hepatitis, zoals bevestigd door screening HBV- en HCV-serologische test: Voor patiënten met actief hepatitis B-virus (HBV): HBV DNA <500 IE/ml verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en anti-HBV-behandeling (volgens lokale zorgstandaard; bijv. entecavir) gedurende minimaal 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie en bereidheid om de behandeling voort te zetten gedurende de duur van de studie.
• Proefpersonen met een chronische infectie door HCV die onbehandeld zijn of bij wie eerdere therapieën voor HCV hebben gefaald, worden toegelaten tot de studie. Bovendien zijn proefpersonen met een succesvolle HCV-behandeling (gedefinieerd als aanhoudende virologische respons [SVR] 12 of SVR 24) toegestaan ​​zolang patiënten niet actief een anti-HCV-behandeling ondergaan op het moment van inschrijving voor het onderzoek. Onderzoekers kunnen de anti-HCV-behandeling naar eigen goeddunken stoppen voordat ze patiënten inschrijven voor onderzoek.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben. OPMERKING: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of ze van nature postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden.
• Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn af te zien van heteroseksuele omgang of anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in paragraaf 5.6. Mannelijke deelnemers die kinderen kunnen verwekken, moeten bereid zijn af te zien van heteroseksuele omgang of anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in paragraaf 5.6.
• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven.

Uitsluitingscriteria

Proefpersonen die aan een van de onderstaande criteria voldoen, mogen niet deelnemen aan het onderzoek:

• Tekenen van leverfalen hebben, b.v. klinisch significante ascites, encefalopathie of varicesbloeding binnen zes maanden na inschrijving.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX® zijn toegestaan.
• Onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagvarices met bloedingen of een hoog risico op bloedingen.
• Eerdere bloeding als gevolg van slokdarm- en/of maagvarices binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. OPMERKING: Patiënten moeten een esophagogastroduodenoscopie (EGD) ondergaan en alle grootte van varices (klein tot groot) moet voorafgaand aan inschrijving worden beoordeeld en behandeld volgens de lokale zorgstandaard. Patiënten die binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een EGD hebben ondergaan, hoeven de procedure niet te herhalen.
• Bewijs hebben van overmatige hepatopulmonale shunting (> 20% in 99mTc macro-geaggregeerde albuminescan voor hars en 30 Gy per behandeling voor glas) of angiografisch aantoonbare en niet-afsluitbare gastro-intestinale shunting, waardoor behandeling met Y-90 uitgesloten is.
• Onvoldoende gecontroleerde arteriële hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) ≥ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg), gebaseerd op een gemiddelde van ≥ 3 bloeddrukmetingen op ≥ 2 sessies. OPMERKING: Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris.
• Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC.
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan registratie of anticipatie op een grote chirurgische ingreep tijdens studie.
• Eerdere transplantatie van welke aard dan ook hebben gehad (stamcel of solide orgaan).

• Een actieve auto-immuunziekte hebben waarvoor in de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). inclusief, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
  • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
  • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
  • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
• Een voorgeschiedenis hebben van idiopathische longfibrose (waaronder bronchiolitis obliterans met organiserende pneumonie), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of tekenen van actieve pneumonitis bij screening op CT-thorax. OPMERKING: Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder therapeutische anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-antilichamen.
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat bevestiging van de sponsor-onderzoeker is verkregen.
  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie

• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn

  • Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen.
  • Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.
  • Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv.
• Patiënten met hersenmetastasen.
• Onopgeloste toxiciteiten hebben van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als niet opgelost volgens National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5 graad 0 of 1, met uitzondering van alopecia en laboratoriumwaarden vermeld volgens de opnamecriteria. OPMERKING: proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze door een van de onderzoeksproducten worden verergerd, kunnen worden opgenomen (bijvoorbeeld gehoorverlies) na overleg met de sponsor-onderzoeker.

• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit dan HCC, tenzij ze voldoen aan een van de volgende uitzonderingen:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende ≥ 2 jaar vóór registratie en die volgens de behandelend arts een laag risico op herhaling heeft.
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
  • Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
• U heeft een bekende of vermoede allergie voor bevacizumab of atezolizumab of een bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab of bevacizumab.
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Voorgeschiedenis van bloedspuwing (≥ 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) gebruik van aspirine (≥325 mg/dag) of behandeling met dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol.
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische (in tegenstelling tot profylactische) doeleinden. OPMERKING: Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang is toegestaan, op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR ≤1,5 ​​x ULN en aPTT binnen de normale limieten valt binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

• Een ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Een andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of bevindingen uit klinisch laboratorium hebben die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico van behandeling kan geven complicaties.
  • Actief alcoholgebruik, drugsgebruik of een psychiatrische aandoening die, naar de mening van de sponsor-onderzoeker of een sub-onderzoeker (sub-I), de proefpersoon ervan zou weerhouden het onderzoeksprotocol na te leven en/of de proefpersoon in gevaar zou brengen tijdens hun deelname aan de studie.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking. OPMERKING: Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijv. ter voorkoming van een urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking voor de studie.
• Actieve tuberculose.
• Zwanger of borstvoeding (LET OP: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld).
• Een levend verzwakt vaccin hebben gekregen (bijv. FluMist®) binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie en 180 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. OPMERKING: Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Een onderzoekstherapie hebben gekregen of krijgen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis bevacizumab en atezolizumab. OPMERKING: Proefpersonen kunnen worden ingeschreven in een observationele (niet-interventionele) klinische studie of in de follow-upperiode van een interventionele studie.