Estudio de atezolizumab y bevacizumab con Y-90 TARE en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable

Criterios de inclusión:

El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión aplicables para participar en este estudio:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito para este ensayo.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado funcional ECOG de 0-1 en la selección
• Evidencia/confirmación histológica o citológica según AJCC, 8.ª edición, de carcinoma hepatocelular (HCC).
• Enfermedad medible por RECIST 1.1.
• Los pacientes deben tener una puntuación Child-Pugh de A. o B7 seleccionado. NOTA: Definición de los pacientes B7 seleccionados: se permiten pacientes Child Pugh B7 si cumplen con los criterios de inclusión 11 y no tienen encefalopatía hepática o más de una cantidad moderada de ascitis.
• Los pacientes deben tener al menos un CHC en estadio B de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) y deben estar fuera de los Criterios de Milán; y/o compromiso vascular periférico de CHC de cualquier tamaño o número de tumores (se permiten segmento periférico, vp1 y vp2, pero se excluyen vp3 y vp4). NOTA: la ausencia de diseminación extrahepática debe confirmarse mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) del tórax, el abdomen y la pelvis.
• El paciente debe (1) no ser candidato para un trasplante de hígado según lo determine el servicio de trasplante de hígado o (2) rechazar la evaluación para el trasplante.
• Se requiere tejido de archivo obtenido dentro de los 6 meses posteriores al registro. Si el tejido de archivo no está disponible, los sujetos no son elegibles.
• No se permite ninguna terapia sistémica previa. NOTA: Los pacientes que recibieron terapia local previa (p. ej., ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o ácido acético, crioablación, ultrasonido enfocado de alta intensidad o TACE) son elegibles siempre que las lesiones objetivo no hayan sido tratadas previamente con terapia local o la la(s) lesión(es) objetivo dentro del campo de la terapia local han progresado posteriormente de acuerdo con RECIST 1.1. Se permite TACE previa si FLR es ≥ 40%.
• El paciente debe ser candidato a TARE, según lo definido por un umbral de dosis pulmonar para Y-90 de 30 Gy y una FLR estimada (remanentes hepáticos futuros) de ≥ 40 % en el momento de formar el plan de tratamiento integral. Tanto el umbral de dosis pulmonar como los valores de FLR deben obtenerse y estar disponibles en la documentación original.

• Los pacientes deben demostrar una función hepática, de la médula ósea y renal adecuada, tal como se define a continuación. Todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.

  • Hematológico

    • Recuento de linfocitos: 500/μL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): ≥ 1500 /μL
    • Hemoglobina (Hgb): ≥ 9 g/dL sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación)
    • Recuento de plaquetas (Plt): ≥ 75.000 / μL

  • Renal

    ---Creatinina sérica O CrCl medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl): ≤ 1,5 X límite superior normal (ULN) O ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional

  • Hepático

    • Bilirrubina: ≤ 3,0
    • Aspartato aminotransferasa (AST): ≤ 5 X LSN para sujetos con cáncer de hígado
    • Alanina aminotransferasa (ALT): ≤ 5 X LSN para sujetos con cáncer de hígado
    • Albúmina: > 2,5 mg/dL
    • Proteína en orina: tira reactiva de orina para proteinuria ≤ 2 g (dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio). Los pacientes con proteinuria superior a 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar < 1 g de proteína en 24 horas.

  • Coagulación

    ---Relación Internacional Normalizada (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT): ≤ 1.5 X ULN

  • Calcio: los sujetos con hipercalcemia sintomática o no controlada NO son elegibles

    • Calcio ionizado: < 1,5 mmol/L
    • Calcio sérico O Calcio sérico corregido: < 12 mg/dL O < LSN
• Estado virológico documentado del VIH; NOTA: Los pacientes con una prueba de VIH positiva en la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥ 200/µL y tengan una carga viral indetectable.
• Estado virológico documentado de la hepatitis, según lo confirmado por la prueba de detección del VHB y serología del VHC: Para pacientes con el virus de la hepatitis B (VHB) activo: ADN del VHB <500 UI/mL obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y tratamiento anti-VHB (según el estándar de atención local; por ejemplo, entecavir) durante un mínimo de 14 días antes del ingreso al estudio y la voluntad de continuar el tratamiento durante la duración del estudio.
• Se permite participar en el estudio a sujetos con infección crónica por el VHC que no reciben tratamiento o que fracasaron en tratamientos anteriores para el VHC. Además, los sujetos con tratamiento exitoso contra el VHC (definido como respuesta virológica sostenida [RVS] 12 o RVS 24) están permitidos siempre y cuando los pacientes no estén recibiendo tratamiento anti-VHC de manera activa en el momento de la inscripción en el estudio. Los investigadores pueden suspender el tratamiento anti-VHC a su discreción antes de inscribir a los pacientes en el estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean quirúrgicamente estériles (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos.
• Las participantes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a abstenerse de tener relaciones heterosexuales o a usar métodos anticonceptivos como se describe en la Sección 5.6. Los participantes varones capaces de engendrar hijos deben estar dispuestos a abstenerse de tener relaciones heterosexuales o a usar métodos anticonceptivos como se describe en la Sección 5.6.
• Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.

Criterio de exclusión

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en el estudio:

• Tiene signos de insuficiencia hepática, p. ascitis clínicamente significativa, encefalopatía o sangrado por várices dentro de los seis meses posteriores a la inscripción.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).
• Várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado.
• Evento de sangrado previo debido a várices esofágicas y/o gástricas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio. NOTA: Los pacientes deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD), y todos los tamaños de várices (pequeñas a grandes) deben evaluarse y tratarse según el estándar de atención local antes de la inscripción. Los pacientes que se hayan sometido a una EGD en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio no necesitan repetir el procedimiento.
• Tener evidencia de derivación hepatopulmonar excesiva (> 20 % en gammagrafía con albúmina macroagregada con 99mTc para resina y 30 Gy por tratamiento para vidrio) o derivación gastrointestinal demostrable angiográficamente y no ocluible, que impide el tratamiento con Y-90.
• Hipertensión arterial inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica (PA) ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg), basada en un promedio de ≥ 3 lecturas de PA en ≥ 2 sesiones. NOTA: Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable.
• CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al registro o anticipación de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
• Haber tenido un trasplante previo de cualquier tipo (células madre u órgano sólido).

• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). incluyendo, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
  • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
  • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
  • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Tener antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección. NOTA: Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Tratamiento con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del patrocinador-investigador.
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.

• Dolor relacionado con el tumor no controlado

  • Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
  • Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No se requiere un período mínimo de recuperación.
  • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.
• Pacientes con metástasis cerebrales.
• Tener toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena previa, definidas como no resueltas al Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE v5 grado 0 o 1 con la excepción de alopecia y valores de laboratorio enumerados según los criterios de inclusión. NOTA: Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por ninguno de los productos en investigación (p. ej., pérdida de audición) después de consultar con el patrocinador-investigador.

• Diagnosticados o tratados por una neoplasia maligna que no sea HCC, a menos que cumplan con una de las siguientes excepciones:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 2 años antes del registro y considerada de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante.
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
  • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
• Tiene una alergia conocida o sospechada a bevacizumab o atezolizumab o hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab o bevacizumab.
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de hemoptisis (≥ 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al inicio del tratamiento del estudio.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis del tratamiento del estudio) de aspirina (≥325 mg/día) o tratamiento con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol.
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en oposición a los profilácticos). NOTA: Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso siempre que la actividad del agente produzca un INR ≤1,5 ​​x LSN y el aPTT esté dentro de los límites normales dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• Tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Tiene cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de tratamiento. complicaciones
  • Uso activo de alcohol, uso de drogas o una enfermedad psiquiátrica que, en opinión del investigador patrocinador o un subinvestigador (sub-I), impida que el sujeto cumpla con el protocolo del estudio y/o ponga en peligro al sujeto durante su participación en el estudio.
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave. NOTA: Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Tuberculosis activa.
• Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para usarla en el futuro mientras la madre recibe tratamiento en el estudio).
• Haber recibido una vacuna viva atenuada (p. ej., FluMist®) dentro de los 30 días posteriores al inicio planificado de la terapia del estudio y 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. NOTA: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Haber recibido o está recibiendo cualquier terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de bevacizumab y atezolizumab. NOTA: Los sujetos pueden inscribirse en un estudio clínico observacional (no intervencionista) o en el período de seguimiento de un estudio intervencionista.