Изучение атезолизумаба и бевацизумаба с Y-90 TARE у пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК)

Критерии включения:

Субъект должен соответствовать всем следующим применимым критериям включения для участия в этом исследовании:

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно. Пациенты должны быть готовы и в состоянии дать письменное информированное согласие на это исследование.
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
• Статус производительности ECOG 0-1 при скрининге
• Гистологические или цитологические данные/подтверждение согласно AJCC, 8-е издание, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
• Измеряемое заболевание по RECIST 1.1.
• Пациенты должны иметь оценку по шкале Чайлд-Пью A. или выбранную B7. ПРИМЕЧАНИЕ: Определение выбранных пациентов B7: Пациенты Child Pugh B7 допускаются, если они соответствуют критериям включения 11 и у них нет печеночной энцефалопатии или асцита более чем умеренной степени.
• Пациенты должны иметь по крайней мере рак печени в Барселоне (BCLC) стадии B HCC и не должны соответствовать Миланским критериям; и/или поражение периферических сосудов при ГЦР любого размера или количества опухоли (допускаются периферические сегменты, vp1 и vp2, но исключаются vp3 и vp4). ПРИМЕЧАНИЕ: отсутствие внепеченочного распространения должно быть подтверждено компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ) грудной клетки, брюшной полости и таза.
• Пациент должен либо (1) не быть кандидатом на трансплантацию печени, как определено службой трансплантации печени, либо (2) отказаться от оценки трансплантации.
• Требуется архивная ткань, полученная в течение 6 месяцев после регистрации. Если архивная ткань недоступна, субъекты не подходят.
• Предварительная системная терапия не допускается. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, ранее получавшие местную терапию (например, радиочастотную абляцию, чрескожную инъекцию этанола или уксусной кислоты, криоаблацию, высокоинтенсивное сфокусированное ультразвуковое исследование или ТАХЭ), имеют право на участие при условии, что целевое поражение (я) ранее не лечилось местной терапией или целевые поражения в области местной терапии впоследствии прогрессировали в соответствии с RECIST 1.1. Допускается предварительная ТАСЕ, если FLR ≥ 40%.
• Пациент должен быть кандидатом на TARE, что определяется порогом дозы в легких для Y-90, равным 30 Гр, и предполагаемым (будущие остатки печени) FLR ≥ 40% на момент формирования комплексного плана лечения. Как порог дозы в легких, так и значения FLR должны быть получены и доступны в исходной документации.

• Пациенты должны продемонстрировать адекватную функцию печени, костного мозга и почек, как определено ниже. Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.

  • Гематологический

    • Количество лимфоцитов: 500/мкл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC): ≥ 1500/мкл
    • Гемоглобин (Hgb): ≥ 9 г/дл без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки)
    • Количество тромбоцитов (Plt): ≥ 75 000/мкл

  • почечная

    ---Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный CrCl (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl): ≤ 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения

  • печеночный

    • Билирубин: ≤ 3,0
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ): ≤ 5 X ULN для пациентов с раком печени
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ): ≤ 5 X ULN для пациентов с раком печени
    • Альбумин: > 2,5 мг/дл
    • Белок в моче: тест-полоска для определения протеинурии ≤ 2 г (в течение 14 дней до начала исследуемого лечения). У пациентов с протеинурией > 2+ при анализе мочи с полосками на исходном уровне необходимо провести 24-часовой сбор мочи, при этом уровень белка должен быть < 1 г за 24 часа.

  • Коагуляция

    ---Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ): ≤ 1,5 X ВГН

  • Кальций-Субъекты с неконтролируемой или симптоматической гиперкальциемией НЕ подходят.

    • Ионизированный кальций: < 1,5 ммоль/л
    • Кальций в сыворотке ИЛИ Скорректированный кальций в сыворотке: < 12 мг/дл ИЛИ < ВГН
• Документально подтвержденный вирусологический статус ВИЧ; ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие в исследовании при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 ≥ 200/мкл и неопределяемую вирусную нагрузку.
• Документально подтвержденный вирусологический статус гепатита, подтвержденный скринингом ВГВ и серологическим тестом на ВГС: Для пациентов с активным вирусом гепатита В (ВГВ): ДНК ВГВ <500 МЕ/мл, полученная в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, и лечение против ВГВ (согласно местному стандарту медицинской помощи; например, энтекавир) как минимум за 14 дней до включения в исследование и готовность продолжать лечение на протяжении всего исследования.
• Субъекты с хронической инфекцией ВГС, которые не получали лечения или у которых предыдущая терапия ВГС оказалась неэффективной, допускаются к исследованию. Кроме того, субъекты с успешным лечением ВГС (определяемым как устойчивый вирусологический ответ [УВО] 12 или УВО 24) допускаются до тех пор, пока пациенты не получают активного лечения против ВГС на момент включения в исследование. Исследователи могут прекратить лечение ВГС по своему усмотрению до включения пациентов в исследование.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются потенциально детородными, если они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе в течение не менее 12 месяцев подряд.
• Женщины-участницы детородного возраста должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать противозачаточные средства, как указано в Разделе 5.6. Участники-мужчины, способные стать отцами, должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать противозачаточные средства, как указано в Разделе 5.6.
• Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всего исследования, как это определено регистрирующим врачом или ответственным за протокол.

Критерий исключения

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут участвовать в исследовании:

• Имеют признаки печеночной недостаточности, например. клинически значимый асцит, энцефалопатия или кровотечение из варикозно расширенных вен в течение шести месяцев после включения.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).
• Нелеченый или не полностью вылеченный варикоз пищевода и/или желудка с кровотечением или с высоким риском кровотечения.
• Предшествующее кровотечение из-за варикозного расширения вен пищевода и/или желудка в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты должны пройти эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), и все размеры варикозного расширения вен (от малого до большого) должны быть оценены и пролечены в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до включения в исследование. Пациентам, перенесшим ФГДС в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, не нужно повторять процедуру.
• Иметь признаки чрезмерного гепатопульмонального шунтирования (> 20% при сканировании с макроагрегированным альбумином 99mTc для смолы и 30 Гр на лечение для стекла) или ангиографически доказуемое и неокклюзионное желудочно-кишечное шунтирование, исключающее лечение Y-90.
• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление (АД) ≥ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.), на основании в среднем ≥ 3 показателей АД на ≥ 2 сеансах. ПРИМЕЧАНИЕ. Допустима антигипертензивная терапия для достижения этих параметров.
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Известная фиброламеллярная ГЦК, саркоматоидная ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до регистрации или в ожидании серьезного хирургического вмешательства во время исследования.
• Имели ранее трансплантацию любого вида (стволовых клеток или паренхиматозных органов).

• Имеют активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз со следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:
  • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
  • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
  • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза (включая облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией), лекарственно-индуцированного пневмонита или идиопатического пневмонита, или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время лечение в рамках исследования, за следующими исключениями:

  • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения спонсора-исследователя.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.

• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

  • Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование.
  • Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен.
  • Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.
• Пациенты с метастазами в головной мозг.
• Имеют неразрешенную токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемую как неразрешенную в Национальном институте рака (NCI) CTCAE v5 степени 0 или 1, за исключением алопеции и лабораторных показателей, перечисленных в соответствии с критериями включения. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с необратимой токсичностью, которая, как ожидается, не усугубится каким-либо из исследуемых продуктов, могут быть включены (например, потеря слуха) после консультации со спонсором-исследователем.

• Диагноз или лечение злокачественных новообразований, отличных от ГЦК, если они не соответствуют одному из следующих исключений:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥ 2 лет до регистрации и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива.
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания.
• Иметь известную или предполагаемую аллергию на бевацизумаб или атезолизумаб или известную гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомяка или к любому компоненту препарата атезолизумаба или бевацизумаба.
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического лечения, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Кровохарканье в анамнезе (≥ 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до начала исследуемого лечения.
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней после первой дозы исследуемого лечения) применение аспирина (≥325 мг/сут) или лечение дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом и цилостазолом.
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения) применение полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических (в отличие от профилактических) целях. ПРИМЕЧАНИЕ. Профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к МНО ≤1,5 ​​x ВГН, а АЧТВ находится в пределах нормы в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

• Наличие неконтролируемого интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Наличие любого другого заболевания, метаболической дисфункции, результатов физикального обследования или результатов клинических лабораторных исследований, дающих обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование исследуемого препарата или может повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску лечения. осложнения.
  • Активное употребление алкоголя, наркотиков или психическое заболевание, которое, по мнению спонсора-исследователя или суб-исследователя (суб-I), помешало бы субъекту соблюдать протокол исследования и/или подвергло бы его опасности во время исследования. участие в исследовании.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии. ПРИМЕЧАНИЕ. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Активный туберкулез.
• Беременные или кормящие грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).
• Получили живую аттенуированную вакцину (например, FluMist®) в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии и 180 дней после последней дозы исследуемого лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Получали или получают любую исследуемую терапию в течение 28 дней до первой дозы бевацизумаба и атезолизумаба. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты могут быть включены в обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в последующий период интервенционного исследования.