Badanie atezolizumabu i bewacyzumabu z Y-90 TARE u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC)

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnik musi spełniać wszystkie następujące mające zastosowanie kryteria włączenia:

• Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych przed rejestracją. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na to badanie.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Stan sprawności ECOG 0-1 podczas badania przesiewowego
• Histologiczne lub cytologiczne dowody/potwierdzenie według AJCC, wydanie 8, dotyczące raka wątrobowokomórkowego (HCC).
• Mierzalna choroba wg RECIST 1.1.
• Pacjenci muszą mieć punktację Child-Pugh A. lub wybraną B7. UWAGA: Definicja wybranych pacjentów B7: Pacjenci B7 w skali Child-Pugh są dopuszczeni, jeśli spełniają kryteria włączenia 11 i nie mają encefalopatii wątrobowej ani wodobrzusza w stopniu większym niż umiarkowany.
• Pacjenci muszą mieć raka wątroby w stadium B co najmniej w klinice barcelońskiej (BCLC) HCC i muszą znajdować się poza kryteriami mediolańskimi; i/lub zajęcie naczyń obwodowych HCC dowolnej wielkości lub liczby guzów (odcinek obwodowy, vp1 i vp2 są dozwolone, ale wykluczone są vp3 i vp4). UWAGA: brak rozsiewu pozawątrobowego musi być potwierdzony tomografią komputerową (CT) lub rezonansem magnetycznym (MRI) klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy.
• Pacjent nie może (1) być kandydatem do przeszczepu wątroby zgodnie z ustaleniami służby przeszczepu wątroby lub (2) odmówić poddania się ocenie pod kątem przeszczepu.
• Wymagana jest archiwalna tkanka uzyskana w ciągu 6 miesięcy od rejestracji. Jeśli tkanka archiwalna nie jest dostępna, tematy nie kwalifikują się.
• Niedozwolona jest wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa. UWAGA: Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię miejscową (np. ablację prądem o częstotliwości radiowej, przezskórne wstrzyknięcie etanolu lub kwasu octowego, krioablację, skoncentrowane ultradźwięki lub TACE) kwalifikują się, pod warunkiem że zmiany docelowe nie były wcześniej leczone terapią miejscową lub zmiany docelowe w zakresie terapii miejscowej uległy następnie progresji zgodnie z RECIST 1.1. Wcześniejsze TACE jest dozwolone, jeśli FLR wynosi ≥ 40%.
• Pacjent musi być kandydatem do TARE, zgodnie z definicją progową dawki Y-90 w płucach wynoszącą 30 Gy i szacowaną (przyszłą pozostałością w wątrobie) FLR ≥ 40% w momencie tworzenia kompleksowego planu leczenia. Zarówno wartość progowa dawki płucnej, jak i FLR muszą być uzyskane i dostępne w dokumentacji źródłowej.

• Pacjenci muszą wykazywać odpowiednią czynność wątroby, szpiku kostnego i nerek, jak zdefiniowano poniżej. Wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.

  • Hematologiczne

    • Liczba limfocytów: 500/μl
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): ≥ 1500 /μl
    • Hemoglobina (Hgb): ≥ 9 g/dl bez transfuzji lub uzależnienia od EPO (w ciągu 7 dni od oceny)
    • Liczba płytek krwi (Plt): ≥ 75 000 / μl

  • Nerkowy

    ---Kreatynina w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony CrCl (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl): ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB ≥ 60 ml/min u osób ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN w placówce

  • Wątrobiany

    • Bilirubina: ≤ 3,0
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT): ≤ 5 X GGN u pacjentów z rakiem wątroby
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT): ≤ 5 X GGN u pacjentów z rakiem wątroby
    • Albumina: > 2,5 mg/dl
    • Białko w moczu: Test paskowy moczu na białkomocz ≤ 2 g (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania). Pacjenci, u których na początku badania paskowego wykryto białkomocz >2+, powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać < 1 g białka w ciągu 24 godzin.

  • Koagulacja

    --- Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT): ≤ 1,5 X GGN

  • Osoby z wapniem z niekontrolowaną lub objawową hiperkalcemią NIE kwalifikują się

    • Zjonizowany wapń: < 1,5 mmol/L
    • Wapń w surowicy LUB Skorygowane stężenie wapnia w surowicy: < 12 mg/dL LUB < GGN
• Udokumentowany status wirusologiczny HIV; UWAGA: Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że ich stan jest stabilny podczas leczenia przeciwretrowirusowego, mają liczbę CD4 ≥ 200/µl i niewykrywalną miano wirusa.
• Udokumentowany status wirusologiczny zapalenia wątroby, potwierdzony przesiewowym testem serologicznym HBV i HCV: Dla pacjentów z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV): DNA HBV <500 IU/ml uzyskane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania oraz leczenie anty-HBV (zgodnie z lokalnymi standardami opieki; np. entekawir) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badania i chęć kontynuowania leczenia przez cały czas trwania badania.
• Osoby z przewlekłym zakażeniem HCV, które nie są leczone lub które zawiodły wcześniejsze terapie HCV, są dopuszczone do badania. Ponadto pacjenci z skutecznym leczeniem HCV (zdefiniowanym jako trwała odpowiedź wirusologiczna [SVR] 12 lub SVR 24) są dopuszczeni, o ile pacjenci nie otrzymują aktywnie leczenia anty-HCV w momencie włączenia do badania. Badacze mogą przerwać leczenie anty-HCV według własnego uznania przed włączeniem pacjentów do badania.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy.
• Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą być chętne do powstrzymania się od stosunków heteroseksualnych lub do stosowania antykoncepcji, jak opisano w sekcji 5.6. Uczestnicy płci męskiej zdolni do spłodzenia dzieci muszą być gotowi do powstrzymania się od stosunków heteroseksualnych lub do stosowania antykoncepcji, jak opisano w sekcji 5.6.
• Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów nie mogą brać udziału w badaniu:

• Masz objawy niewydolności wątroby, np. klinicznie istotne wodobrzusze, encefalopatia lub krwawienie z żylaków w ciągu sześciu miesięcy od włączenia.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni.
• Nieleczone lub niecałkowicie leczone żylaki przełyku i/lub żołądka z krwawieniem lub z dużym ryzykiem krwawienia.
• Wcześniejsze krwawienie z powodu żylaków przełyku i/lub żołądka w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. UWAGA: Przed włączeniem do badania pacjenci muszą przejść esophagogastroduodenoscopy (EGD), a żylaki wszystkich rozmiarów (od małych do dużych) muszą zostać ocenione i poddane leczeniu zgodnie z lokalnymi standardami opieki. Pacjenci, którzy przeszli EGD w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, nie muszą powtarzać procedury.
• Mieć dowody na nadmierne przeciekanie wątrobowo-płucne (> 20% w skanie makroagregacji albuminy 99mTc dla żywicy i 30 Gy na leczenie dla szkła) lub możliwe do wykazania angiograficznie i nie dające się zamknąć przecieki żołądkowo-jelitowe, wykluczające leczenie Y-90.
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg), na podstawie średnio ≥ 3 odczytów BP podczas ≥ 2 sesji. UWAGA: Dopuszczalna jest terapia hipotensyjna mająca na celu osiągnięcie tych parametrów.
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa.
• Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją lub przewidywanie poważnej operacji chirurgicznej podczas badania.
• Miały wcześniej jakikolwiek przeszczep (komórki macierzyste lub narząd miąższowy).

• Mają aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:
  • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
  • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
  • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Mieć w wywiadzie idiopatyczne zwłóknienie płuc (w tym zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc, lub dowody na aktywne zapalenie płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej. UWAGA: Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1.
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas badane leczenie, z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową pulsacyjną dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia od sponsora-badacza.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy

• Niekontrolowany ból związany z guzem

  • Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania.
  • Objawowe zmiany chorobowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.
  • Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból z dalszym wzrostem (np.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu.
• Mają nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące do stopnia 0 lub 1 według National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5, z wyjątkiem łysienia i wartości laboratoryjnych wymienionych zgodnie z kryteriami włączenia. UWAGA: Osoby z nieodwracalną toksycznością, której zaostrzenia po jakimkolwiek badanym produkcie nie można racjonalnie oczekiwać (np. utrata słuchu) można uwzględnić po konsultacji ze sponsorem-badaczem.

• Zdiagnozowanych lub leczonych z powodu nowotworu złośliwego innego niż HCC, chyba że spełniają jeden z następujących wyjątków:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez ≥ 2 lata przed rejestracją i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu.
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby.
• Mają znaną lub podejrzewaną alergię na bewacyzumab lub atezolizumab lub znaną nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu lub bewacyzumabu.
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Historia krwioplucia (≥ 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Dowody skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego).
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od pierwszej dawki badanego leku) stosowanie aspiryny (≥325 mg/dobę) lub leczenie dipiramidolem, tiklopidyną, klopidogrelem i cilostazolem.
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania) stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych antykoagulantów lub środków trombolitycznych w celach terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych). UWAGA: Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja mająca na celu udrożnienie urządzeń do dostępu żylnego, pod warunkiem że aktywność czynnika powoduje, że INR ≤1,5 ​​x ULN i aPTT mieści się w granicach normy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Mieć niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi którąkolwiek z poniższych:

  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
  • mieć jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko leczenia komplikacje.
  • Czynne spożywanie alkoholu, zażywanie narkotyków lub choroba psychiczna, które w opinii badacza-sponsora lub badacza pomocniczego (sub-I) uniemożliwiłyby uczestnikowi przestrzeganie protokołu badania i/lub zagroziłyby uczestnikowi podczas badania udział w badaniu.
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc. UWAGA: Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) kwalifikują się do badania.
• Aktywna gruźlica.
• Ciąża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania).
• Otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę (np. FluMist®) w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii i 180 dni po ostatniej dawce badanej terapii. UWAGA: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi, atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
• Otrzymali lub otrzymują terapię eksperymentalną w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki bewacyzumabu i atezolizumabu. UWAGA: Pacjenci mogą zostać włączeni do obserwacyjnego (nieinterwencyjnego) badania klinicznego lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.