Undersøgelse af Atezolizumab og Bevacizumab med Y-90 TARE hos patienter med ikke-operabelt hepatocellulært karcinom (HCC)

Inklusionskriterier:

Forsøgsperson skal opfylde alle følgende relevante inklusionskriterier for at deltage i denne undersøgelse:

• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat. Patienter skal være villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til dette forsøg.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG Performance Status på 0-1 ved screening
• Histologisk eller cytologisk bevis/bekræftelse pr. AJCC, 8. udgave, af hepatocellulært karcinom (HCC).
• Målbar sygdom ved RECIST 1.1.
• Patienter skal have en Child-Pugh-score på A. eller valgt B7. BEMÆRK: Definition af de udvalgte B7-patienter: Child Pugh B7-patienter er tilladt, hvis de opfylder inklusionskriterierne 11, og de ikke har hepatisk encefalopati eller mere end en moderat mængde ascites.
• Patienter skal mindst have Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B HCC og skal være uden for Milanos kriterier; og/eller HCC perifer vaskulær involvering af enhver størrelse eller antal tumorer (segment perifert, vp1 og vp2 er tilladt, men vp3 og vp4 er udelukket). BEMÆRK: fravær af ekstrahepatisk spredning, skal bekræftes ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning af bryst, abdomen og bækken.
• Patienten skal enten (1) ikke være kandidat til levertransplantation som bestemt af levertransplantationstjenesten eller (2) afvise evaluering til transplantation.
• Arkivvæv opnået inden for 6 måneder efter registrering er påkrævet. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, er forsøgspersoner ikke kvalificerede.
• Ingen forudgående systemisk terapi er tilladt. BEMÆRK: Patienter, der har modtaget tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablation, perkutan ethanol- eller eddikesyreinjektion, cryoablation, høj-intensitets fokuseret ultralyd eller TACE) er kvalificerede, forudsat at mållæsionen/-erne ikke tidligere er blevet behandlet med lokal terapi eller mållæsion(er) inden for lokal terapi er efterfølgende udviklet i overensstemmelse med RECIST 1.1. Forudgående TACE er tilladt, hvis FLR er ≥ 40 %.
• Patienten skal være en TARE-kandidat, som defineret ved en lungedosistærskel for Y-90 på 30Gy og en estimeret (fremtidige leverrester) FLR på ≥ 40 % på tidspunktet for dannelsen af ​​den omfattende behandlingsplan. Både lungedosistærskel og FLR-værdier skal indhentes og findes i kildedokumentationen.

• Patienter skal demonstrere tilstrækkelig lever-, knoglemarvs- og nyrefunktion som defineret nedenfor. Alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart.

  • Hæmatologisk

    • Lymfocytantal: 500/μL
    • Absolut neutrofiltal (ANC): ≥ 1.500 /μL
    • Hæmoglobin (Hgb): ≥ 9 g/dL uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
    • Blodpladeantal (Plt): ≥ 75.000 / μL

  • Renal

    ---Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet CrCl (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl): ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER ≥ 60 mL/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN

  • Hepatisk

    • Bilirubin: ≤ 3,0
    • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 5 X ULN for forsøgspersoner med leverkræft
    • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 5 X ULN for forsøgspersoner med leverkræft
    • Albumin: > 2,5 mg/dL
    • Urinprotein: Urinpinde til proteinuri ≤ 2 g (inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling). Patienter, der opdages at have >2+ proteinuri ved målepindsurinalyse ved baseline, bør gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal påvise < 1 g protein i løbet af 24 timer.

  • Koagulering

    ---International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Aktiveret Partiel Thromboplastin Time (aPTT): ≤ 1,5 X ULN

  • Calcium-personer med ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi er IKKE kvalificerede

    • Ioniseret Calcium: < 1,5 mmol/L
    • Serumcalcium ELLER Korrigeret serumcalcium: < 12 mg/dL ELLER < ULN
• Dokumenteret virologisk status for HIV; BEMÆRK: Patienter med en positiv HIV-test ved screening er kvalificerede, forudsat at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tal ≥ 200/µL og har en ikke-detekterbar virusmængde.
• Dokumenteret virologisk status for hepatitis, som bekræftet ved screening af HBV- og HCV-serologitest: For patienter med aktivt hepatitis B-virus (HBV): HBV-DNA <500 IE/ml opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og anti-HBV-behandling (i henhold til lokal plejestandard; f.eks. entecavir) i minimum 14 dage før studiestart og villighed til at fortsætte behandlingen i hele undersøgelsens længde.
• Forsøgspersoner med kronisk HCV-infektion, som ikke er behandlet, eller som har fejlet tidligere behandlinger for HCV, er tilladt i undersøgelse. Derudover er forsøgspersoner med succesfuld HCV-behandling (defineret som vedvarende virologisk respons [SVR] 12 eller SVR 24) tilladt, så længe patienter ikke aktivt modtager anti-HCV-behandling på tidspunktet for studieindskrivning. Efterforskere kan stoppe anti-HCV-behandling efter eget skøn, inden de indskriver patienter til undersøgelse.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før undersøgelsesbehandlingen. BEMÆRK: Kvinder anses for at være fødedygtige, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge prævention som beskrevet i afsnit 5.6. Mandlige deltagere, der er i stand til at blive far til børn, skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge prævention som beskrevet i afsnit 5.6.
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde.

Eksklusionskriterier

Forsøgspersoner, der opfylder et af nedenstående kriterier, kan ikke deltage i undersøgelsen:

• Har tegn på leversvigt, f.eks. klinisk signifikant ascites, encefalopati eller variceal blødning inden for seks måneder fra indskrivning.
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX® er tilladt.
• Ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophageale og/eller gastriske varicer med blødning eller høj risiko for blødning.
• Tidligere blødningshændelse på grund af esophageal og/eller gastriske varicer inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. BEMÆRK: Patienter skal gennemgå en esophagogastroduodenoskopi (EGD), og alle størrelser af varicer (små til store) skal vurderes og behandles i henhold til lokal plejestandard før tilmelding. Patienter, der har gennemgået en EGD inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, behøver ikke at gentage proceduren.
• Har tegn på overdreven hepatopulmonal shunting (> 20 % i 99mTc makro-aggregeret albuminscanning for harpiks og 30 Gy pr. behandling for glas) eller angiografisk påviselig og ikke-okkkluderbar gastrointestinal shunting, udelukker fra Y-90-behandling.
• Utilstrækkeligt kontrolleret arteriel hypertension (defineret som systolisk blodtryk (BP) ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg), baseret på et gennemsnit på ≥ 3 BP-aflæsninger på ≥ 2 sessioner. BEMÆRK: Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
• Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC.
• Større operation inden for 4 uger før registrering eller forventning om et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen.
• Har haft tidligere transplantation af enhver art (stamcelle eller fast organ).

• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistofsyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrom, Guillain-Barré syndrom, eller følgende undtagelser: sclerose:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
  • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
  • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
  • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Har tidligere haft idiopatisk lungefibrose (herunder bronchiolitis obliterans med organiserende lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet. BEMÆRK: Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin studiebehandling med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lav-dosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen, efter sponsor-investigator-bekræftelse er opnået.
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen

• Ukontrolleret tumorrelateret smerte

  • Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.
  • Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
  • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastaser, der i øjeblikket ikke er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.
• Patienter med hjernemetastaser.
• Har uafklarede toksiciteter fra tidligere kræftbehandling, defineret som ikke løst til National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5 grad 0 eller 1 med undtagelse af alopeci og laboratorieværdier angivet i henhold til inklusionskriterierne. BEMÆRK: Forsøgspersoner med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af nogen af ​​undersøgelsesprodukterne, kan inkluderes (f.eks. høretab) efter samråd med sponsor-investigator.

• Diagnosticeret eller behandlet for anden malignitet end HCC, medmindre de opfylder en af ​​følgende undtagelser:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥ 2 år før registrering og føltes at have lav risiko for recidiv af den behandlende læge.
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom.
• Har en kendt eller mistænkt allergi over for bevacizumab eller atezolizumab eller kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringen.
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Anamnese med hæmotyse (≥ 2,5 ml lysende rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering).
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin (≥325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol.
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før studiebehandlingens start) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske (i modsætning til profylaktiske) formål. BEMÆRK: Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR ≤1,5 ​​x ULN og aPTT er inden for normale grænser inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

• Har en ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende:

  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Har nogen anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko ved behandling komplikationer.
  • Aktivt alkoholforbrug, stofbrug eller en psykiatrisk sygdom, der efter sponsor-investigator eller en sub-investigator (sub-I) ville forhindre forsøgspersonen i at overholde undersøgelsesprotokollen og/eller bringe forsøgspersonen i fare under deres deltagelse i undersøgelsen.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse. BEMÆRK: Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdomsforværring) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Aktiv tuberkulose.
• Gravid eller ammende (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles på undersøgelse).
• Har modtaget en levende svækket vaccine (f.eks. FluMist®) inden for 30 dage efter den planlagte start af undersøgelsesbehandlingen og 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. BEMÆRK: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har modtaget eller modtager nogen form for forsøgsbehandling inden for 28 dage før den første dosis af bevacizumab og atezolizumab. BEMÆRK: Forsøgspersoner kan tilmeldes en observationel (ikke-interventionel) klinisk undersøgelse eller i opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse.