Studie zu Atezolizumab und Bevacizumab mit Y-90 TARE bei Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom (HCC)

Einschlusskriterien:

Der Proband muss alle der folgenden anwendbaren Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für diese Studie abzugeben.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1 beim Screening
• Histologischer oder zytologischer Nachweis/Bestätigung gemäß AJCC, 8. Ausgabe, eines hepatozellulären Karzinoms (HCC).
• Messbare Krankheit nach RECIST 1.1.
• Die Patienten müssen einen Child-Pugh-Score von A. oder ausgewähltes B7 haben. HINWEIS: Definition der ausgewählten B7-Patienten: Child Pugh B7-Patienten sind zugelassen, wenn sie die Einschlusskriterien 11 erfüllen und keine hepatische Enzephalopathie oder mehr als eine mäßige Menge an Aszites haben.
• Die Patienten müssen mindestens HCC im Stadium B der Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) haben und müssen außerhalb der Mailand-Kriterien liegen; und/oder periphere vaskuläre HCC-Beteiligung jeder Größe oder Anzahl von Tumoren (peripheres Segment, vp1 und vp2 sind erlaubt, aber vp3 und vp4 sind ausgeschlossen). HINWEIS: Das Fehlen einer extrahepatischen Ausbreitung muss durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) von Brust, Bauch und Becken bestätigt werden.
• Der Patient muss entweder (1) kein Kandidat für eine Lebertransplantation sein, wie vom Lebertransplantationsdienst festgestellt, oder (2) die Bewertung für eine Transplantation ablehnen.
• Archivgewebe, das innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung gewonnen wurde, ist erforderlich. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, sind die Probanden nicht teilnahmeberechtigt.
• Eine vorherige systemische Therapie ist nicht zulässig. HINWEIS: Patienten, die zuvor eine lokale Therapie (z. B. Hochfrequenzablation, perkutane Ethanol- oder Essigsäureinjektion, Kryoablation, hochintensiver fokussierter Ultraschall oder TACE) erhalten haben, sind geeignet, vorausgesetzt, die Zielläsion(en) wurden zuvor nicht mit einer lokalen Therapie oder dem behandelt Zielläsion(en) im Bereich der Lokaltherapie sind anschließend gemäß RECIST 1.1 fortgeschritten. Eine vorherige TACE ist erlaubt, wenn FLR ≥ 40 % ist.
• Der Patient muss ein TARE-Kandidat sein, definiert durch eine Lungendosisschwelle für Y-90 von 30 Gy und eine geschätzte (zukünftige Leberreste) FLR von ≥ 40 % zum Zeitpunkt der Erstellung des umfassenden Behandlungsplans. Sowohl der Lungendosisschwellenwert als auch die FLR-Werte müssen erhalten werden und in der Quelldokumentation verfügbar sein.

• Die Patienten müssen eine ausreichende Leber-, Knochenmark- und Nierenfunktion wie unten definiert aufweisen. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

  • Hämatologisch

    • Lymphozytenzahl: 500/μl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥ 1.500 /μl
    • Hämoglobin (Hgb): ≥ 9 g/dL ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach Beurteilung)
    • Thrombozytenzahl (Plt): ≥ 75.000 / μL

  • Nieren

    ---Serumkreatinin ODER gemessenes oder berechnetes CrCl (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden): ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN

  • Leber

    • Bilirubin: ≤ 3,0
    • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberkrebs
    • Alanin-Aminotransferase (ALT): ≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberkrebs
    • Albumin: > 2,5 mg/dl
    • Protein im Urin: Urinteststreifen bei Proteinurie ≤ 2 g (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung). Patienten, bei denen eine Proteinurie von >2+ bei der Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und < 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen.

  • Gerinnung

    --- International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): ≤ 1,5 X ULN

  • Kalzium-Subjekte mit unkontrollierter oder symptomatischer Hyperkalzämie sind NICHT geeignet

    • Ionisiertes Calcium: < 1,5 mmol/L
    • Serumkalzium ODER Korrigiertes Serumkalzium: < 12 mg/dL ODER < ULN
• Dokumentierter Virologiestatus von HIV; HINWEIS: Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, sie sind unter antiretroviraler Therapie stabil, haben eine CD4-Zahl ≥ 200/µL und eine nicht nachweisbare Viruslast.
• Dokumentierter virologischer Status der Hepatitis, bestätigt durch Screening-HBV- und HCV-Serologietest: Für Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV): HBV-DNA < 500 IE/ml, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung und Anti-HBV-Behandlung gewonnen wurde (gemäß lokalem Behandlungsstandard; z. B. Entecavir) für mindestens 14 Tage vor Studienbeginn und Bereitschaft, die Behandlung für die Dauer der Studie fortzusetzen.
• Patienten mit chronischer HCV-Infektion, die unbehandelt sind oder bei denen frühere Therapien gegen HCV fehlgeschlagen sind, dürfen an der Studie teilnehmen. Darüber hinaus sind Probanden mit erfolgreicher HCV-Behandlung (definiert als anhaltendes virologisches Ansprechen [SVR] 12 oder SVR 24) zugelassen, solange die Patienten zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung keine aktive Anti-HCV-Behandlung erhalten. Prüfärzte können die Anti-HCV-Behandlung nach eigenem Ermessen abbrechen, bevor sie Patienten in die Studie aufnehmen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal.
• Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder Verhütungsmittel wie in Abschnitt 5.6 beschrieben anzuwenden. Männliche Teilnehmer, die Kinder zeugen können, müssen bereit sein, auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder Verhütungsmittel zu verwenden, wie in Abschnitt 5.6 beschrieben.
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht an der Studie teilnehmen:

• Anzeichen von Leberversagen haben, z. klinisch signifikanter Aszites, Enzephalopathie oder Varizenblutung innerhalb von sechs Monaten nach der Einschreibung.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt.
• Unbehandelte oder unvollständig behandelte Ösophagus- und/oder Magenvarizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko.
• Vorheriges Blutungsereignis aufgrund von Ösophagus- und/oder Magenvarizen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung. HINWEIS: Die Patienten müssen sich einer Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) unterziehen, und alle Größen von Varizen (klein bis groß) müssen vor der Aufnahme gemäß dem lokalen Behandlungsstandard beurteilt und behandelt werden. Patienten, die sich innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung einer EGD unterzogen haben, müssen das Verfahren nicht wiederholen.
• Anzeichen eines übermäßigen hepatopulmonalen Shunts (> 20 % bei 99mTc-makroaggregiertem Albumin-Scan für Harz und 30 Gy pro Behandlung für Glas) oder angiographisch nachweisbarem und nicht verschließbarem gastrointestinalem Shunt, der eine Y-90-Behandlung ausschließt.
• Unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck (BD) ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), basierend auf durchschnittlich ≥ 3 Blutdruckmessungen in ≥ 2 Sitzungen. HINWEIS: Eine blutdrucksenkende Therapie zum Erreichen dieser Parameter ist zulässig.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris.
• Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung oder Erwartung eines größeren chirurgischen Eingriffs während des Studiums.
• Hatte zuvor eine Transplantation jeglicher Art (Stammzellen oder solide Organe).

• Haben Sie eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose mit den folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
  • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
  • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie), medikamenteninduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. HINWEIS: Die Anamnese einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des Sponsors und des Prüfarztes vorliegt.
  • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet

• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen

  • Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben.
  • Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit.
  • Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.
• Patienten mit Hirnmetastasen.
• Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie haben, definiert als nicht behoben zu National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5 Grad 0 oder 1 mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten, die gemäß den Einschlusskriterien aufgeführt sind. HINWEIS: Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch eines der Prüfpräparate verschlimmert werden, können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust).

• Andere Malignome als HCC diagnostiziert oder behandelt, es sei denn, sie erfüllen eine der folgenden Ausnahmen:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wird und bei der seit ≥ 2 Jahren vor der Registrierung keine bekannte aktive Krankheit vorliegt und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wird.
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• eine bekannte oder vermutete Allergie gegen Bevacizumab oder Atezolizumab oder eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Bevacizumab-Formulierung haben.
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Hämoptyse in der Anamnese (≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studienbehandlung.
• Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation).
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung) Anwendung von Aspirin (≥ 325 mg/Tag) oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol.
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken. HINWEIS: Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit venöser Zugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Aktivität des Mittels innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung zu einem INR ≤ 1,5 x ULN führt und die aPTT innerhalb der normalen Grenzen liegt.

• Haben Sie eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Haben Sie eine andere Krankheit, Stoffwechselstörung, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand ergeben, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Behandlungsrisiko aussetzen können Komplikationen.
  • Aktiver Alkoholkonsum, Drogenkonsum oder eine psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Sponsor-Prüfarztes oder eines Unterprüfarztes (sub-I) den Probanden daran hindern würde, das Studienprotokoll einzuhalten und/oder den Probanden während ihres Studiums zu gefährden Teilnahme an der Studie.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung. HINWEIS: Behandlung mit therapeutischen oralen oder i.v. Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Aktive Tuberkulose.
• Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
• Haben innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie und 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung einen attenuierten Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) erhalten. HINWEIS: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Bevacizumab und Atezolizumab eine Prüftherapie erhalten haben oder erhalten. HINWEIS: Die Probanden können in eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder in die Nachbeobachtungsphase einer interventionellen Studie aufgenommen werden.