Estudo de Atezolizumabe e Bevacizumabe com Y-90 TARE em Pacientes com Carcinoma Hepatocelular (HCC) Irressecável

Critério de inclusão:

O sujeito deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão aplicáveis ​​para participar deste estudo:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento informado por escrito para este estudo.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho ECOG de 0-1 na triagem
• Evidência/confirmação histológica ou citológica por AJCC, 8ª edição, de carcinoma hepatocelular (CHC).
• Doença mensurável por RECIST 1.1.
• Os pacientes devem ter uma pontuação de Child-Pugh de A. ou B7 selecionado. NOTA: Definição dos pacientes B7 selecionados: Os pacientes Child Pugh B7 são permitidos se atenderem aos critérios de inclusão 11 e não tiverem encefalopatia hepática ou mais de uma quantidade moderada de ascite.
• Os pacientes devem ter pelo menos câncer de fígado da Barcelona Clinic (BCLC) estágio B HCC e devem estar fora dos Critérios de Milão; e/ou envolvimento vascular periférico do CHC de qualquer tamanho ou número de tumor (segmento periférico, vp1 e vp2 são permitidos, mas vp3 e vp4 são excluídos). NOTA: a ausência de disseminação extra-hepática deve ser confirmada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) do tórax, abdome e pelve.
• O paciente deve (1) não ser candidato a transplante de fígado conforme determinado pelo serviço de transplante de fígado ou (2) recusar a avaliação para transplante.
• Tecido de arquivo obtido dentro de 6 meses após o registro é necessário. Se o tecido de arquivo não estiver disponível, os indivíduos não serão elegíveis.
• Nenhuma terapia sistêmica prévia é permitida. OBSERVAÇÃO: Pacientes que receberam terapia local anterior (por exemplo, ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol ou ácido acético, crioablação, ultrassom focalizado de alta intensidade ou TACE) são elegíveis, desde que a(s) lesão(ões)-alvo não tenham sido previamente tratadas com terapia local ou o a(s) lesão(ões)-alvo dentro do campo da terapia local progrediram subsequentemente de acordo com RECIST 1.1. O TACE anterior é permitido se o FLR for ≥ 40%.
• O paciente deve ser candidato a TARE, conforme definido por um limite de dose pulmonar para Y-90 de 30Gy e uma FLR estimada (restos do fígado futuro) de ≥ 40% no momento da formação do plano de tratamento abrangente. Tanto o limiar de dose pulmonar quanto os valores de FLR devem ser obtidos e disponibilizados na documentação original.

• Os pacientes devem demonstrar função hepática, medula óssea e renal adequadas, conforme definido abaixo. Todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento.

  • hematológica

    • Contagem de linfócitos: 500/μL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥ 1.500 /μL
    • Hemoglobina (Hgb): ≥ 9 g/dL sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação)
    • Contagem de plaquetas (Plt): ≥ 75.000 / μL

  • Renal

    ---Creatinina sérica OU CrCl medido ou calculado (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl): ≤ 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU ≥ 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional

  • hepático

    • Bilirrubina: ≤ 3,0
    • Aspartato aminotransferase (AST): ≤ 5 X LSN para indivíduos com câncer no fígado
    • Alanina aminotransferase (ALT): ≤ 5 X LSN para indivíduos com câncer no fígado
    • Albumina: > 2,5 mg/dL
    • Proteína de urina: vareta de urina para proteinúria ≤ 2 g (dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo). Pacientes com proteinúria >2+ no exame de urina com fita reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar < 1 g de proteína em 24 horas.

  • Coagulação

    --- Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT): ≤ 1,5 X LSN

  • Indivíduos com cálcio com hipercalcemia descontrolada ou sintomática NÃO são elegíveis

    • Cálcio ionizado: < 1,5 mmol/L
    • Cálcio sérico OU Cálcio sérico corrigido: < 12 mg/dL OU < LSN
• Status virológico documentado do HIV; NOTA: Os pacientes com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​na terapia antirretroviral, tenham uma contagem de CD4 ≥ 200/µL e uma carga viral indetectável.
• Status de virologia documentado da hepatite, confirmado por triagem de HBV e teste de sorologia de HCV: Para pacientes com vírus da hepatite B (HBV) ativo: DNA de HBV <500 UI/mL obtido 28 dias antes do início do tratamento do estudo e tratamento anti-HBV (por padrão local de atendimento; por exemplo, entecavir) por um período mínimo de 14 dias antes da entrada no estudo e vontade de continuar o tratamento durante a duração do estudo.
• Indivíduos com infecção crônica por HCV que não são tratados ou que falharam com terapias anteriores para HCV são permitidos no estudo. Além disso, indivíduos com tratamento bem-sucedido do VHC (definido como resposta virológica sustentada [SVR] 12 ou SVR 24) são permitidos desde que os pacientes não estejam recebendo tratamento anti-HCV ativamente no momento da inscrição no estudo. Os investigadores podem interromper o tratamento anti-HCV a seu critério antes de inscrever os pacientes no estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do tratamento do estudo. NOTA: As mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos.
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a se abster de relações sexuais heterossexuais ou usar métodos contraceptivos conforme descrito na Seção 5.6. Os participantes do sexo masculino capazes de gerar filhos devem estar dispostos a se abster de relações sexuais heterossexuais ou usar métodos contraceptivos conforme descrito na Seção 5.6.
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos critérios abaixo não podem participar do estudo:

• Têm sinais de insuficiência hepática, por ex. ascite clinicamente significativa, encefalopatia ou sangramento varicoso dentro de seis meses a partir da inscrição.
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX® são permitidos.
• Varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento.
• Evento hemorrágico anterior devido a varizes esofágicas e/ou gástricas dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo. OBSERVAÇÃO: os pacientes devem passar por uma esofagogastroduodenoscopia (EGD) e todos os tamanhos de varizes (pequenas a grandes) devem ser avaliados e tratados de acordo com o padrão local de atendimento antes da inscrição. Os pacientes que foram submetidos a um EGD dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo não precisam repetir o procedimento.
• Ter evidência de shunt hepatopulmonar excessivo (> 20% na varredura de albumina macroagregada de 99mTc para resina e 30 Gy por tratamento para vidro) ou shunt gastrointestinal demonstrável angiograficamente e não oclusível, impedindo o tratamento com Y-90.
• Hipertensão arterial inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica (PA) ≥ 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg), com base em uma média de ≥ 3 leituras de PA em ≥ 2 sessões. NOTA: A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Doença cardiovascular significativa (como New York Heart Association Classe II ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável.
• CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC.
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do registro ou antecipação de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo.
• Ter feito transplante prévio de qualquer tipo (célula-tronco ou órgão sólido).

• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras). incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:
  • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
  • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
  • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• Tem história de fibrose pulmonar idiopática (incluindo bronquiolite obliterante com pneumonia em organização), pneumonite induzida por medicamentos, ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada do tórax. NOTA: A história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Tratamento com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1.
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do investigador do patrocinador ter sido obtida.
  • Pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo

• Dor não controlada relacionada ao tumor

  • Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.
  • Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.
  • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da inscrição.
• Pacientes com metástases cerebrais.
• Têm toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para CTCAE v5 grau 0 ou 1 do National Cancer Institute (NCI), com exceção de alopecia e valores laboratoriais listados de acordo com os critérios de inclusão. NOTA: Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada por qualquer um dos produtos sob investigação podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva) após consulta com o patrocinador-investigador.

• Diagnosticados ou tratados para malignidade diferente do CHC, a menos que atendam a uma das seguintes exceções:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por ≥ 2 anos antes do registro e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente.
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
• Tem alergia conhecida ou suspeita a bevacizumabe ou atezolizumabe ou hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe ou bevacizumabe.
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• História de hemoptise (≥ 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do início do tratamento do estudo.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica).
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose do tratamento do estudo) de aspirina (≥325 mg/dia) ou tratamento com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol.
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos). NOTA: A anticoagulação profilática para a desobstrução de dispositivos de acesso venoso é permitida desde que a atividade do agente resulte em um INR ≤1,5 ​​x LSN e o aPTT esteja dentro dos limites normais dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

• Ter uma doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:

  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Ter qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de tratamento complicações.
  • Uso ativo de álcool, uso de drogas ou uma doença psiquiátrica que, na opinião do investigador-patrocinador ou de um sub-investigador (sub-I), impediria o sujeito de cumprir o protocolo do estudo e/ou colocaria em risco o sujeito durante sua participação no estudo.
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave. NOTA: Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Tuberculose ativa.
• Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
• Recebeu uma vacina viva atenuada (por exemplo, FluMist®) dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo e 180 dias após a última dose do tratamento do estudo. NOTA: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Recebeu ou está recebendo qualquer terapia experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose de bevacizumabe e atezolizumabe. NOTA: Os indivíduos podem ser inscritos em um estudo clínico observacional (não intervencional) ou no período de acompanhamento de um estudo intervencional.