Studio di Atezolizumab e Bevacizumab con Y-90 TARE in pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile (HCC)

Criterio di inclusione:

Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione applicabili per partecipare a questo studio:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente. I pazienti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per questo studio.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• ECOG Performance Status di 0-1 allo screening
• Evidenza/conferma istologica o citologica secondo AJCC, 8a edizione, di carcinoma epatocellulare (HCC).
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
• I pazienti devono avere un punteggio Child-Pugh di A. o B7 selezionato. NOTA: Definizione dei pazienti B7 selezionati: i pazienti Child Pugh B7 sono ammessi se soddisfano i criteri di inclusione 11 e non hanno encefalopatia epatica o più di una moderata quantità di ascite.
• I pazienti devono avere almeno l'epatocarcinoma in stadio B della Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) e devono essere al di fuori dei criteri di Milano; e/o HCC coinvolgimento vascolare periferico di qualsiasi dimensione o numero di tumore (segmento periferico, vp1 e vp2 sono consentiti, ma vp3 e vp4 sono esclusi). NOTA: assenza di diffusione extraepatica, deve essere confermata dalla tomografia computerizzata (TC) o dalla risonanza magnetica (MRI) del torace, dell'addome e del bacino.
• Il paziente deve (1) non essere candidato al trapianto di fegato come determinato dal servizio di trapianto di fegato o (2) rifiutare la valutazione per il trapianto.
• È richiesto il tessuto d'archivio ottenuto entro 6 mesi dalla registrazione. Se il tessuto d'archivio non è disponibile, i soggetti non sono idonei.
• Non è consentita alcuna precedente terapia sistemica. NOTA: i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia locale (ad es. ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o acido acetico, crioablazione, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità o TACE) sono idonei a condizione che le lesioni target non siano state precedentemente trattate con terapia locale o le lesioni target nel campo della terapia locale sono successivamente progredite in accordo con RECIST 1.1. È consentita una precedente TACE se FLR è ≥ 40%.
• Il paziente deve essere un candidato TARE, come definito da una soglia di dose polmonare per Y-90 di 30Gy e un FLR stimato (futuri residui epatici) di ≥ 40% al momento della formazione del piano di trattamento completo. Sia la soglia della dose polmonare che i valori FLR devono essere ottenuti e disponibili nella documentazione di origine.

• I pazienti devono dimostrare un'adeguata funzionalità epatica, midollare e renale come definito di seguito. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.

  • Ematologico

    • Conta dei linfociti: 500/μL
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥ 1.500 /μL
    • Emoglobina (Hgb): ≥ 9 g/dL senza trasfusioni o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione)
    • Conta piastrinica (Plt): ≥ 75.000 / μL

  • Renale

    ---Creatinina sierica OPPURE CrCl misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl): ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE ≥ 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale

  • Epatico

    • Bilirubina: ≤ 3,0
    • Aspartato aminotransferasi (AST): ≤ 5 X ULN per soggetti con cancro al fegato
    • Alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 5 X ULN per soggetti con cancro al fegato
    • Albumina: > 2,5 mg/dL
    • Proteine ​​urinarie: Dipstick urinario per proteinuria ≤ 2 g (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio). I pazienti che presentano una proteinuria >2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare < 1 g di proteine ​​nelle 24 ore.

  • Coagulazione

    ---Rapporto normalizzato internazionale (INR) o Tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): ≤ 1,5 X ULN

  • Calcio-Soggetti con ipercalcemia incontrollata o sintomatica NON sono ammissibili

    • Calcio ionizzato: < 1,5 mmol/L
    • Calcio sierico OPPURE Calcio sierico corretto: < 12 mg/dL OPPURE < ULN
• Stato virologico documentato dell'HIV; NOTA: I pazienti con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili nella terapia antiretrovirale, abbiano una conta dei CD4 ≥ 200/μL e abbiano una carica virale non rilevabile.
• Stato virologico documentato dell'epatite, come confermato dal test sierologico di screening per HBV e HCV: Per i pazienti con virus dell'epatite B attivo (HBV): HBV DNA <500 UI/mL ottenuto entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e trattamento anti-HBV (secondo lo standard di cura locale; ad esempio, entecavir) per un minimo di 14 giorni prima dell'ingresso nello studio e disponibilità a continuare il trattamento per la durata dello studio.
• I soggetti con infezione cronica da HCV che non sono stati trattati o che hanno fallito precedenti terapie per HCV sono ammessi allo studio. Inoltre, i soggetti con trattamento HCV di successo (definito come risposta virologica sostenuta [SVR] 12 o SVR 24) sono ammessi purché i pazienti non stiano ricevendo attivamente un trattamento anti-HCV al momento dell'arruolamento nello studio. Gli sperimentatori possono interrompere il trattamento anti-HCV a loro discrezione prima di arruolare i pazienti nello studio.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima del trattamento in studio. NOTA: le femmine sono considerate in età fertile a meno che non siano chirurgicamente sterili (hanno subito un'isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte ad astenersi da rapporti eterosessuali o ad usare la contraccezione come indicato nella Sezione 5.6. I partecipanti di sesso maschile in grado di generare figli devono essere disposti ad astenersi da rapporti eterosessuali o ad usare la contraccezione come indicato nella Sezione 5.6.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno dei criteri seguenti non possono partecipare allo studio:

• Avere segni di insufficienza epatica, ad es. ascite clinicamente significativa, encefalopatia o sanguinamento da varici entro sei mesi dall'arruolamento.
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). I pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX® sono ammessi.
• Varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento.
• - Precedente evento di sanguinamento dovuto a varici esofagee e/o gastriche nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio. NOTA: i pazienti devono sottoporsi a esofagogastroduodenoscopia (EGD) e tutte le dimensioni delle varici (da piccole a grandi) devono essere valutate e trattate secondo lo standard di cura locale prima dell'arruolamento. I pazienti che sono stati sottoposti a un EGD entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio non devono ripetere la procedura.
• Avere evidenza di shunt epatopolmonare eccessivo (> 20% nella scansione dell'albumina macroaggregata 99mTc per la resina e 30 Gy per trattamento per il vetro) o shunt gastrointestinale angiograficamente dimostrabile e non occludibile, che precluda il trattamento con Y-90.
• Ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica (PA) ≥ 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg), sulla base di una media di ≥ 3 misurazioni della PA in ≥ 2 sessioni. NOTA: La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita.
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe II o maggiori della New York Heart Association, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare) entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile.
• HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC.
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della registrazione o anticipazione di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio.
• Hanno avuto un precedente trapianto di qualsiasi tipo (cellule staminali o organi solidi).

• Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). inclusi, ma non limitati a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
  • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
  • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
  • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• Avere una storia di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa bronchiolite obliterante con polmonite organizzata), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. NOTA: è consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1.
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad es.
  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio

• Dolore incontrollato correlato al tumore

  • I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio.
  • Le lesioni sintomatiche (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
  • Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.
• Pazienti con metastasi cerebrali.
• Avere tossicità irrisolte da una precedente terapia antitumorale, definita come non risolta al grado 0 o 1 CTCAE v5 del National Cancer Institute (NCI) ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio elencati per i criteri di inclusione. NOTA: I soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente siano esacerbati da uno qualsiasi dei prodotti sperimentali possono essere inclusi (ad esempio, perdita dell'udito) previa consultazione con lo sponsor-ricercatore.

• Diagnosticato o trattato per tumori maligni diversi dall'HCC, a meno che non soddisfino una delle seguenti eccezioni:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per ≥ 2 anni prima della registrazione e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante.
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia.
• Avere un'allergia nota o sospetta a bevacizumab o atezolizumab o ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab o bevacizumab.
• - Malattia vascolare significativa (ad es. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Storia di emottisi (≥ 2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante).
• - Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose del trattamento in studio) di aspirina (≥325 mg/giorno) o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo.
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico (anziché profilattico). NOTA: l'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso è consentita a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR ≤1,5 ​​x ULN e l'aPTT rientri nei limiti normali entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Avere una malattia intercorrente incontrollata che include, ma non si limita a uno dei seguenti:

  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Avere qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio dal trattamento complicazioni.
  • Uso attivo di alcol, uso di droghe o una malattia psichiatrica che, secondo l'opinione dello sponsor-investigatore o di un sub-ricercatore (sub-I), impedirebbe al soggetto di rispettare il protocollo dello studio e/o metterebbe in pericolo il soggetto durante il suo partecipazione allo studio.
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave. NOTA: Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad es.
• Tubercolosi attiva.
• Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
• Aver ricevuto un vaccino vivo attenuato (ad es. FluMist®) entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio e 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. NOTA: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• - Hanno ricevuto o stanno ricevendo qualsiasi terapia sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose di bevacizumab e atezolizumab. NOTA: i soggetti possono essere arruolati in uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o nel periodo di follow-up di uno studio interventistico.