Studie av Atezolizumab og Bevacizumab med Y-90 TARE hos pasienter med ikke-opererbart hepatocellulært karsinom (HCC)

Inklusjonskriterier:

Forsøkspersonen må oppfylle alle følgende gjeldende inklusjonskriterier for å delta i denne studien:

• Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon før registrering. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat. Pasienter må være villige og i stand til å gi skriftlig informert samtykke for denne utprøvingen.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG Performance Status på 0-1 ved screening
• Histologisk eller cytologisk bevis/bekreftelse per AJCC, 8. utgave, av hepatocellulært karsinom (HCC).
• Målbar sykdom ved RECIST 1.1.
• Pasienter må ha en Child-Pugh-score på A. eller valgt B7. MERK: Definisjon av de valgte B7-pasientene: Child Pugh B7-pasienter er tillatt hvis de oppfyller inklusjonskriteriene 11 og de ikke har hepatisk encefalopati eller mer enn en moderat mengde ascites.
• Pasienter må ha minst Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B HCC og må være utenfor Milano-kriteriene; og/eller HCC perifer vaskulær involvering av hvilken som helst størrelse eller antall tumorer (segment perifert, vp1 og vp2 er tillatt, men vp3 og vp4 er ekskludert). MERK: fravær av ekstrahepatisk spredning, må bekreftes med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) av brystet, magen og bekkenet.
• Pasienten må enten (1) ikke være kandidat for levertransplantasjon som bestemt av levertransplantasjonstjenesten eller (2) nekte evaluering for transplantasjon.
• Arkivvev innhentet innen 6 måneder etter registrering er nødvendig. Hvis arkivvev ikke er tilgjengelig, er ikke forsøkspersoner kvalifisert.
• Ingen tidligere systemisk terapi er tillatt. MERK: Pasienter som har mottatt tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablasjon, perkutan etanol eller eddiksyreinjeksjon, kryoablasjon, høyintensitetsfokusert ultralyd eller TACE) er kvalifisert forutsatt at mållesjonen(e) ikke tidligere har blitt behandlet med lokal terapi eller mållesjon(er) innen lokal terapi har senere utviklet seg i samsvar med RECIST 1.1. Tidligere TACE er tillatt hvis FLR er ≥ 40 %.
• Pasienten må være en TARE-kandidat, som definert av en lungedoseterskel for Y-90 på 30Gy og en estimert (fremtidige leverrester) FLR på ≥ 40 % på tidspunktet for utforming av den omfattende behandlingsplanen. Både lungedoseterskel og FLR-verdier skal innhentes og tilgjengelig i kildedokumentasjon.

• Pasienter må demonstrere tilstrekkelig lever-, benmargs- og nyrefunksjon som definert nedenfor. Alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter behandlingsstart.

  • Hematologisk

    • Antall lymfocytter: 500/μL
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC): ≥ 1500 /μL
    • Hemoglobin (Hgb): ≥ 9 g/dL uten transfusjon eller EPO-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering)
    • Blodplateantall (Plt): ≥ 75 000 / μL

  • Nyre

    ---Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet CrCl (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl): ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER ≥ 60 mL/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN

  • Hepatisk

    • Bilirubin: ≤ 3,0
    • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 5 X ULN for personer med leverkreft
    • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 5 X ULN for personer med leverkreft
    • Albumin: > 2,5 mg/dL
    • Urinprotein: Urinpeilepinne for proteinuri ≤ 2 g (innen 14 dager før oppstart av studiebehandling). Pasienter som oppdages å ha >2+ proteinuri ved peilepinneurinanalyse ved baseline bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere < 1 g protein i løpet av 24 timer.

  • Koagulasjon

    ---Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) aktivert partiell tromboplastintid (aPTT): ≤ 1,5 X ULN

  • Kalsiumpasienter med ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi er IKKE kvalifisert

    • Ionisert kalsium: < 1,5 mmol/L
    • Serumkalsium ELLER Korrigert serumkalsium: < 12 mg/dL ELLER < ULN
• Dokumentert virologisk status for HIV; MERK: Pasienter med en positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall ≥ 200/µL og har en uoppdagelig virusmengde.
• Dokumentert virologistatus for hepatitt, bekreftet ved screening av HBV- og HCV-serologitest: For pasienter med aktivt hepatitt B-virus (HBV): HBV-DNA <500 IE/mL oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, og anti-HBV-behandling (i henhold til lokal behandlingsstandard; f.eks. entecavir) i minimum 14 dager før studiestart og vilje til å fortsette behandlingen så lenge studien varer.
• Pasienter med kronisk infeksjon av HCV som er ubehandlet eller som mislyktes i tidligere behandlinger for HCV er tillatt å studere. I tillegg er forsøkspersoner med vellykket HCV-behandling (definert som vedvarende virologisk respons [SVR] 12 eller SVR 24) tillatt så lenge pasienter ikke aktivt mottar anti-HCV-behandling på tidspunktet for studieregistrering. Etterforskere kan stoppe anti-HCV-behandling etter eget skjønn før de registrerer pasienter til studien.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før studiebehandling. MERK: Kvinner anses som fruktbare med mindre de er kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder må være villige til å avstå fra heteroseksuelt samleie eller bruke prevensjon som beskrevet i avsnitt 5.6. Mannlige deltakere som er i stand til å bli far til barn, må være villige til å avstå fra heteroseksuelt samleie eller bruke prevensjon som beskrevet i avsnitt 5.6.
• Som bestemt av den påmeldte legen eller protokolldesigneren, evnen til forsøkspersonen til å forstå og overholde studieprosedyrene for hele studiens lengde.

Eksklusjonskriterier

Personer som oppfyller noen av kriteriene nedenfor kan ikke delta i studien:

• Har tegn på leversvikt, f.eks. klinisk signifikant ascites, encefalopati eller variceal blødning innen seks måneder fra påmelding.
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX® er tillatt.
• Ubehandlet eller ufullstendig behandlet esophageal og/eller gastriske varicer med blødning eller høy risiko for blødning.
• Tidligere blødningshendelse på grunn av esophageal og/eller gastriske varicer innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling. MERK: Pasienter må gjennomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser på varicer (små til store) må vurderes og behandles i henhold til lokale standarder for behandling før registrering. Pasienter som har gjennomgått en EGD innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling, trenger ikke å gjenta prosedyren.
• Ha bevis for overdreven hepatopulmonal shunting (> 20 % i 99mTc makroaggregert albuminskanning for harpiks og 30 Gy per behandling for glass) eller angiografisk påviselig og ikke-okkkluderbar gastrointestinal shunting, utelukkende fra Y-90-behandling.
• Utilstrekkelig kontrollert arteriell hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk (BP) ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg), basert på et gjennomsnitt på ≥ 3 BP-avlesninger på ≥ 2 økter. MERK: Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parametrene er tillatt.
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
• Kjent fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiokarsinom og HCC.
• Større operasjon innen 4 uker før registrering eller påvente av en større kirurgisk prosedyre under studien.
• Har hatt tidligere transplantasjon av noe slag (stamcelle eller fast organ).

• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immundempende legemidler). inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid-antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Sjögren syndrom, Guillain-Barré syndrom, eller flere unntak av sclerose:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:
  • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
  • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
  • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Har en historie med idiopatisk lungefibrose (inkludert bronchiolitis obliterans med organiserende lungebetennelse), medikamentindusert lungebetennelse, eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening CT-skanning av brystet. MERK: Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering studiebehandling, med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter bekreftelse fra sponsor-etterforsker.
  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien

• Ukontrollert tumorrelatert smerte

  • Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart.
  • Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.
  • Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte med videre vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er aktuelt før registrering.
• Pasienter med hjernemetastaser.
• Har uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som ikke løst til National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5 grad 0 eller 1 med unntak av alopecia og laboratorieverdier oppført i henhold til inklusjonskriteriene. MERK: Personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av noen av undersøkelsesproduktene kan inkluderes (f.eks. hørselstap) etter konsultasjon med sponsor-etterforskeren.

• Diagnostisert eller behandlet for annen malignitet enn HCC, med mindre de oppfyller ett av følgende unntak:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede i ≥ 2 år før registrering og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege.
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
  • Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten tegn på sykdom.
• Har en kjent eller mistenkt allergi mot bevacizumab eller atezolizumab eller kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller noen komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringen.
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
• Anamnese med hemoptyse (≥ 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før oppstart av studiebehandling.
• Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter første dose av studiebehandlingen) bruk av aspirin (≥325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol.
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager før studiebehandlingsstart) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulanter eller trombolytiske midler for terapeutiske (i motsetning til profylaktiske) formål. MERK: Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venøse tilgangsenheter er tillatt forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR ≤1,5 ​​x ULN og aPTT er innenfor normale grenser innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.

• Har en ukontrollert sammenfallende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
  • Har annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller klinisk laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et forsøkslegemiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko ved behandling komplikasjoner.
  • Aktiv alkoholbruk, narkotikabruk eller en psykiatrisk sykdom som etter sponsoretterforskerens eller en underetterforskers mening ville hindre forsøkspersonen i å overholde studieprotokollen og/eller sette forsøkspersonen i fare under deres deltakelse i studien.
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse. MERK: Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Aktiv tuberkulose.
• Gravid eller ammende (MERK: morsmelk kan ikke oppbevares for fremtidig bruk mens moren behandles på studien).
• Har mottatt en levende svekket vaksine (f.eks. FluMist®) innen 30 dager etter planlagt oppstart av studiebehandlingen og 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen. MERK: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner, og er ikke tillatt.
• Har mottatt eller får noen undersøkelsesbehandling innen 28 dager før den første dosen av bevacizumab og atezolizumab. MERK: Forsøkspersoner kan bli registrert i en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden til en intervensjonsstudie.