TDM pro optimalizovaný výsledek u pacientů s mRCC.

POZADÍ:

Léčba metastatického renálního karcinomu (mRCC) je neúčinná u 25 % pacientů. Léčba však stále snižuje kvalitu života pacientů.

Z klinických zkušeností vyplývá, že interindividuální požadavky na dávku se u pacientů s mRCC léčených inhibitory tyrozinkinázy značně liší.

Vyšetřovatelé očekávají, že to bude částečně vysvětleno velkými rozdíly v plazmatické koncentraci léčiv. Selhání léčby u pacientů s mRCC léčených imunoterapií kontrolního bodu navíc nebylo plně prozkoumáno.

ODŮVODNĚNÍ:

Několik studií týkajících se měření plazmatické koncentrace inhibitorů tyrosinkinázy u pacientů s mRCC zjistilo, že určitá hladina koncentrace léčiva je nezbytná pro účinnost léčby. Úloha plazmatické koncentrace v nežádoucích účincích není dosud známa.

Bylo prokázáno, že protilékové protilátky proti inhibitoru kontrolního bodu ipilimumabu snižují účinnost a vedou k selhání léčby u pacientů s maligním melanomem. Role vazby inhibitoru kontrolního bodu na T lymfocyty a polymorfismus receptoru u receptorů CTLA-4 a PD-1 z hlediska účinnosti dosud nebyly studovány.

Terapeutický interval mezi léky umožní rychlejší a přesnější dávkování a časné známky selhání léčby kontrolní imunoterapie umožní rychlejší změnu terapie.

HYPOTÉZA:

1. Pacienti léčení TKI a CPI déle než 6 měsíců mají optimální minimální plazmatickou koncentraci. Míra objektivní odpovědi, přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS) a toxicita jsou u těchto pacientů příznivé ve srovnání s výsledky klíčové studie fáze III.
2. Pacienti léčení s CPI, kteří dosáhli odpovědi, mají vyšší minimální plazmatickou koncentraci ipilimumabu a nivolumabu než pacienti s progresivním onemocněním (PD). Pacienti léčení CPI, u kterých se rozvine PD, mají vyšší množství ADA než pacienti s odpovědí na léčbu.
3. Čím větší je množství navázané CPI na T lymfocyty, tím lepší je účinnost CPI na klinické výsledky.
4. Určité polymorfismy v CTLA-4 a PD-1 jsou spojeny se špatným výsledkem.
5. Polymorfismus UGT1A1 je u pacientů léčených pazopanibem spojen se zlepšeným přežitím navzdory snížení dávky.

MATERIÁLY A METODY:

Všem způsobilým pacientům budou odebrány vzorky krve při každé klinické návštěvě po dobu 6 měsíců.

Plazmatická koncentrace TKI bude měřena kapalinovou chromatografií-hmotnostní spektrometrií na Oddělení klinické biochemie Fakultní nemocnice v Aarhusu. Analýza kontrolní imunoterapie bude provedena pomocí vlastních testů na bázi kuliček, detekční protilátky proti lidskému IgG a vlastního testu založeného na průtokové cytometrii vyvinutého v Institutu pro výzkum zánětu v Rigshospitalet.

U každého pacienta bude zaznamenáno celkové přežití, přežití bez progrese a kvalita života pomocí dotazníku FKSI-19.

Toto je observační studie mezi všemi dánskými pacienty léčenými pro mRCC po dobu dvou let.