TDM dla zoptymalizowanego wyniku u pacjentów z mRCC.

TŁO:

Leczenie przerzutowego raka nerkowokomórkowego (mRCC) jest nieskuteczne u 25% pacjentów. Jednak leczenie nadal obniża jakość życia pacjentów.

Z doświadczenia klinicznego wynika, że ​​indywidualne wymagania dotyczące dawki różnią się znacznie u pacjentów z mRCC leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej.

Badacze spodziewają się, że można to częściowo wytłumaczyć dużą zmiennością stężenia leków leczniczych w osoczu. Ponadto niepowodzenie leczenia wśród pacjentów z mRCC leczonych immunoterapią punktów kontrolnych nie zostało w pełni zbadane.

RACJONALNE UZASADNIENIE:

Nieliczne badania dotyczące oznaczania stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu u pacjentów z mRCC wykazały, że dla skuteczności leczenia konieczny jest określony poziom stężenia leku. Rola stężenia w osoczu w działaniach niepożądanych nie jest jeszcze znana.

Wykazano, że przeciwciała przeciw lekowi przeciwko inhibitorowi punktu kontrolnego ipilimumab zmniejszają skuteczność i prowadzą do niepowodzenia leczenia wśród pacjentów z czerniakiem złośliwym. Rola wiązania inhibitora punktu kontrolnego z limfocytami T i polimorfizmu receptorów w receptorach CTLA-4 i PD-1 pod względem skuteczności nie została dotychczas zbadana.

Terapeutyczny odstęp między lekami pozwoli na szybsze i dokładniejsze dawkowanie, a wczesne oznaki niepowodzenia leczenia immunoterapią punktów kontrolnych pozwolą na szybszą zmianę terapii.

HIPOTEZA:

1. Pacjenci leczeni TKI i CPI przez ponad 6 miesięcy mają optymalne minimalne stężenie w osoczu. Odsetek obiektywnych odpowiedzi, przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), przeżycie całkowite (OS) i toksyczność u tych pacjentów są korzystne w porównaniu z kluczowymi wynikami badania III fazy.
2. Pacjenci leczeni z CPI uzyskujący odpowiedź mają wyższe minimalne stężenia ipilimumabu i niwolumabu w osoczu niż pacjenci z chorobą postępującą (PD). Pacjenci leczeni CPI, u których rozwinęła się PD, mają większą ilość ADA niż pacjenci z odpowiedzią na leczenie.
3. Im większa ilość CPI związanego z limfocytami T, tym lepsza skuteczność CPI w odniesieniu do wyników klinicznych.
4. Pewne polimorfizmy w CTLA-4 i PD-1 są związane ze złym rokowaniem.
5. Polimorfizm UGT1A1 wiąże się z poprawą przeżycia pomimo redukcji dawki u pacjentów leczonych pazopanibem.

MATERIAŁY I METODY:

Wszyscy kwalifikujący się pacjenci będą mieli pobierane próbki krwi podczas każdej wizyty klinicznej w okresie 6 miesięcy.

Stężenie TKI w osoczu będzie mierzone za pomocą chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas na Wydziale Biochemii Klinicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus. Analiza immunoterapii w punkcie kontrolnym zostanie przeprowadzona przy użyciu wewnętrznych testów opartych na kulkach, wykrywających przeciwciał anty-ludzkich IgG oraz opracowanych przez nas testów opartych na cytometrii przepływowej w Instytucie Badań nad Stanami Zapalnymi w Rigshospitalet.

Całkowity czas przeżycia, czas przeżycia bez progresji choroby i jakość życia za pomocą kwestionariusza FKSI-19 będą rejestrowane dla każdego pacjenta.

Jest to badanie obserwacyjne przeprowadzone wśród wszystkich duńskich pacjentów leczonych z powodu mRCC przez okres dwóch lat.