TDM voor geoptimaliseerd resultaat bij patiënten met mRCC.

ACHTERGROND:

Behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC) is niet effectief bij 25% van de patiënten. De behandeling vermindert echter nog steeds de kwaliteit van leven van de patiënt.

Uit klinische ervaring blijkt dat de interindividuele dosisvereisten sterk variëren bij patiënten met mRCC die worden behandeld met tyrosinekinaseremmers.

De onderzoekers verwachten dat dit deels wordt verklaard door de grote variatie in de plasmaconcentratie van behandelingsmedicijnen. Bovendien is het falen van de behandeling bij patiënten met mRCC die zijn behandeld met checkpoint-immunotherapie nog niet volledig onderzocht.

RATIONALE:

De weinige studies met betrekking tot plasmaconcentratiemeting van tyrosinekinaseremmers bij patiënten met mRCC hebben aangetoond dat een bepaald niveau van geneesmiddelconcentratie noodzakelijk is voor de werkzaamheid van de behandeling. De rol van de plasmaconcentratie bij bijwerkingen is nog onbekend.

Er is aangetoond dat anti-medicamenteuze antilichamen tegen de controlepuntremmer ipilimumab de werkzaamheid verminderen en leiden tot falen van de behandeling bij patiënten met een kwaadaardig melanoom. De rol van checkpoint-remmerbinding aan T-lymfocyten en receptorpolymorfisme in CTLA-4- en PD-1-receptoren in termen van werkzaamheid is nog niet onderzocht.

Een therapeutisch medicatie-interval zal een snellere en nauwkeurigere dosering mogelijk maken, en vroege tekenen van falen van de behandeling van checkpoint-immunotherapie zullen een snellere verandering van therapie mogelijk maken.

HYPOTHESE:

1. Patiënten die langer dan 6 maanden met TKI's en CPI zijn behandeld, hebben een optimale plasmadalconcentratie. Het objectieve responspercentage, de progressievrije overleving (PFS), de totale overleving (OS) en de toxiciteit bij deze patiënten zijn gunstig in vergelijking met de resultaten van de centrale fase III-studie.
2. Patiënten die worden behandeld met CPI die een respons krijgen, hebben een hogere plasmadalconcentratiewaarde van ipilimumab en nivolumab dan patiënten met progressieve ziekte (PD). Patiënten die met CPI worden behandeld en PD ontwikkelen, hebben een hogere hoeveelheid ADA dan patiënten die op de behandeling reageren.
3. Hoe groter de hoeveelheid gebonden CPI aan T-lymfocyten, hoe beter de werkzaamheid van CPI op klinische resultaten.
4. Bepaalde polymorfismen in CTLA-4 en PD-1 worden in verband gebracht met een slecht resultaat.
5. UGT1A1-polymorfisme wordt in verband gebracht met verbeterde overleving ondanks dosisverlagingen bij patiënten die met pazopanib worden behandeld.

MATERIALEN EN METHODES:

Bij alle in aanmerking komende patiënten worden bloedmonsters afgenomen bij elk klinisch bezoek gedurende een periode van 6 maanden.

De plasmaconcentratie van TKI's zal worden gemeten met vloeistofchromatografie-massaspectrometrie op de afdeling Klinische Biochemie van het Universitair Ziekenhuis van Aarhus. Analyse van checkpoint-immunotherapie zal worden uitgevoerd met behulp van in-house bead-gebaseerde assays, anti-humaan IgG-detectie-antilichaam en in-house ontwikkelde flowcytometrie-gebaseerde assay bij het Institute for Inflammation Research in Rigshospitalet.

De algehele overleving, progressievrije overleving en kwaliteit van leven met behulp van de FKSI-19-vragenlijst zullen voor elke patiënt worden geregistreerd.

Dit is een observationele studie onder alle Deense patiënten die gedurende een periode van twee jaar werden behandeld voor mRCC.