TDM für optimiertes Ergebnis bei Patienten mit mRCC.

HINTERGRUND:

Die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) ist bei 25 % der Patienten unwirksam. Die Behandlung reduziert jedoch immer noch die Lebensqualität der Patienten.

Aus klinischer Erfahrung weichen die interindividuellen Dosisanforderungen bei Patienten mit mRCC, die mit Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt werden, stark voneinander ab.

Die Forscher gehen davon aus, dass dies teilweise durch große Schwankungen in der Plasmakonzentration der Behandlungsmedikamente erklärt werden kann. Darüber hinaus wurde das Behandlungsversagen bei Patienten mit mRCC, die mit einer Checkpoint-Immuntherapie behandelt wurden, nicht vollständig untersucht.

BEGRÜNDUNG:

Die wenigen Studien zur Messung der Plasmakonzentration von Tyrosinkinase-Inhibitoren bei Patienten mit mRCC haben gezeigt, dass eine bestimmte Arzneimittelkonzentration für die Wirksamkeit der Behandlung erforderlich ist. Die Rolle der Plasmakonzentration bei Nebenwirkungen ist noch unbekannt.

Anti-Drug-Antikörper gegen den Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab reduzieren nachweislich die Wirksamkeit und führen bei Patienten mit malignem Melanom zu einem Therapieversagen. Die Rolle der Checkpoint-Inhibitor-Bindung an T-Lymphozyten und des Rezeptorpolymorphismus in CTLA-4- und PD-1-Rezeptoren im Hinblick auf die Wirksamkeit wurde noch nicht untersucht.

Ein therapeutisches Medikamentenintervall ermöglicht eine schnellere und präzisere Dosierung, und frühe Anzeichen eines Behandlungsversagens der Checkpoint-Immuntherapie ermöglichen einen schnelleren Therapiewechsel.

HYPOTHESE:

1. Patienten, die länger als 6 Monate mit TKIs und CPI behandelt wurden, haben eine optimale Talkonzentration im Plasma. Die objektive Ansprechrate, das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Toxizität bei diesen Patienten sind im Vergleich zu den Ergebnissen der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie günstig.
2. Patienten, die mit CPI behandelt wurden und ein Ansprechen erzielten, haben einen höheren Plasma-Talkonzentrationswert von Ipilimumab und Nivolumab als Patienten mit progressiver Erkrankung (PD). Mit CPI behandelte Patienten, die PD entwickeln, haben eine höhere Menge an ADA als Patienten, die auf die Behandlung ansprechen.
3. Je größer die Menge an gebundenem CPI an T-Lymphozyten ist, desto besser ist die Wirksamkeit von CPI auf die klinischen Ergebnisse.
4. Bestimmte Polymorphismen in CTLA-4 und PD-1 sind mit einem schlechten Ergebnis verbunden.
5. Der UGT1A1-Polymorphismus ist trotz Dosisreduktionen bei mit Pazopanib behandelten Patienten mit einem verbesserten Überleben verbunden.

MATERIALEN UND METHODEN:

Allen berechtigten Patienten werden bei jedem klinischen Besuch während eines Zeitraums von 6 Monaten Blutproben entnommen.

Die Plasmakonzentration von TKIs wird mit Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie an der Abteilung für klinische Biochemie des Universitätskrankenhauses Aarhus gemessen. Die Analyse der Checkpoint-Immuntherapie wird mit hausinternen Bead-basierten Assays, Anti-Human-IgG-Nachweisantikörpern und hausintern entwickelten durchflusszytometriebasierten Assays am Institut für Entzündungsforschung am Rigshospitalet durchgeführt.

Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben und Lebensqualität unter Verwendung des FKSI-19-Fragebogens werden für jeden Patienten aufgezeichnet.

Dies ist eine Beobachtungsstudie an allen dänischen Patienten, die über einen Zeitraum von zwei Jahren wegen mRCC behandelt wurden.