Cannabidiol mod fibromyalgi (CANNFIB-forsøget) (CANNFIB)

BAGGRUND: Fibromyalgi er en alvorlig kronisk smertetilstand, der rammer 2-5 % af baggrundsbefolkningen. Sygdomsbyrden hos de fleste ramte individer er betydelig; med udbredte muskuloskeletale smerter, høj smerteintensitet, ofte ledsaget af søvnforstyrrelser, træthed, kognitiv dysfunktion og følelsesmæssig nød. Fibromyalgi er forbundet med handicap og muskeltræthed, som påvirker dagligdagens aktiviteter, hvilket fører til dårlig social deltagelse og manglende evne til normal beskæftigelse. Undersøgelser har vist, at mange patienter ikke er tilfredse med de tilbudte behandlinger og vurderer deres helbred og livskvalitet efter behandlingen som dårlig.

Der er i øjeblikket ingen kur mod fibromyalgi, og behandling med sigte på symptomreduktion og opretholdelse af optimal funktion anbefales af kliniske retningslinjer, herunder både ikke-farmakologiske og farmakologiske behandlingsstrategier. Anbefalinger til den farmakologiske behandling af fibromyalgi foreslår antidepressiva og antikonvulsiva, som er rettet mod centrale smertebehandlingsmekanismer. Disse behandlinger er blevet testet i kontrollerede forsøg for deres effektivitet hos patienter med fibromyalgi, og metaanalyser af disse interventioner har afsløret, at de samlede effektstørrelser er beskedne, da kun et mindretal af patienterne har væsentlige fordele (patienten rapporterede smertelindring på 50 % eller større), mens flere har moderat fordel (patienten rapporterede smertelindring på 30 % eller mere). Mange patienter har ingen eller minimal fordel eller vil afbryde behandlingen på grund af bivirkninger. Det ser dog ud til, at selv moderate reduktioner i smerte kan føre til betydelig stigning i selvrapporteret livskvalitet og andre udfaldsdomæner i denne specifikke patientpopulation.

Medicinsk cannabis er populært fortaler for forskellige helbredstilstande, herunder kroniske smerter, både blandt politikere og i den brede befolkning i Danmark, selv om evidensen er sparsom effekt og om, hvilke typer medicinsk cannabis man skal bruge, og hvilke doser man skal ordinere til de forskellige tilstande. Derudover vurderes sikkerhedsspørgsmål såsom uønskede hændelser og alvorlige hændelser ikke ordentligt. Læger er tilbageholdende med at ordinere medicinsk cannabis til deres patienter, og mange patienter, der lever med kroniske smerter, er kendt for selv at administrere ulicenseret medicinsk cannabis. Omfanget af faktisk cannabisbrug er ukendt, selvom en undersøgelse har dokumenteret, at 13 % af patienter med fibromyalgi bruger cannabis regelmæssigt med et mere omfattende brug blandt mandlige patienter sammenlignet med kvinder. Tal fra en dansk kontekst viser, at kun 17 ud af 286 (6%), patienter med fibromyalgi, der deltog i et tværfagligt genoptræningsprogram på Bispebjerg og Frederiksberg hospital i løbet af 2018, oplyste, at de regelmæssigt brugte selvadministreret cannabis (upublicerede data). ). Da selvadministreret off-label brug af cannabis er ulovligt i Danmark, kan dette antal meget vel være underrapporteret. Alligevel deler personer med diagnosen fibromyalgi, som indrømmer cannabisbrug, historier med sundhedsprofessionelle om, hvordan cannabis uden licens har forbedret deres mestring af hverdagen, funktionsevne, smerte, søvn, træthed, humør og overordnet sundhedsrelateret livskvalitet. Sådanne overbevisende historier kan ikke ignoreres og understreger nødvendigheden af ​​at udforske effektiviteten af ​​medicinsk cannabis i et ordentligt forskningsdesign (dvs. med god intern validitet).

Brugen af ​​cannabisplanten til medicinske formål er begrænset i Europa, og de europæiske misbrugsforeninger understreger behovet for yderligere undersøgelser af effektiviteten og mulige farer i forbindelse med indtagelse af medicinsk cannabis. Der mangler regler om registrering og medicinske indikationer og udvikling af ensartede forbindelser vedrørende styrke og produkttyper og regler for salg og markedsføring.

I Danmark er produktion og distribution af medicinsk cannabis ulovlig. Fra 1. januar 2018 er en fireårig forsøgsordning dog blevet lovliggjort og godkendt af Lægemiddelstyrelsen, der giver mulighed for medicinsk cannabis til behandling af tilstande som multipel sklerose, rygskader og kvalme efter kemoterapi og neuropatiske smerter. Selvom patienter, der lider af fibromyalgi, har få behandlingsmuligheder til håndtering af deres invaliderende tilstand, er denne gruppe ikke omfattet af forsøgsordningen. Det er dog lovligt for læger at ordinere cannabis til denne og andre patientgrupper.

Medicinsk cannabis Medicinsk cannabis er betegnelsen for medicin, der stammer fra tørrede cannabisplanter i form af kapsler, piller eller ekstrakter/olier. Plantens topskud indeholder 100 cannabinoider, der er opdelt i to undergrupper; Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD), der påvirker cannabinoid type 1-receptorerne placeret i centralnervesystemet, og cannabinoid type 2-receptorerne placeret uden for centralnervesystemet. Mens THC-cannabinoiderne har psykoaktive, appetitstimulerende og kvalme-reducerende virkninger, har cannabidiol antiinflammatoriske, anti-konvulsive og immunmodulerende virkninger. Undersøgelser er usikre med hensyn til effekten af ​​cannabidiol på appetit og fødeindtagelse. Cannabinoider er kendt for at være meget lipofile og akkumulere i fedtvæv og kan påvirke stofskiftet, fedtfordelingen og ophobningen hos brugerne. Det er blevet impliceret, at både TCH og CBD har smertereducerende virkning. Det er bekræftet, at CBD har en gunstig sikkerhedsprofil sammenlignet med THC.

Den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) har godkendt Epydiolex® som det første receptpligtige cannabislægemiddel afledt af cannabisplanten til behandling af sjældne og alvorlige former for epilepsi. Syntetisk fremstillet cannabis som dronabinol (USA) og nabilone (USA og UK) er tidligere blevet godkendt til behandling af kvalme efter kemoterapi. Det eneste syntetiske cannabisbaserede godkendte lægemiddel i Danmark er Sativex® til behandling af dissemineret sklerose. Ingen af ​​cannabispræparaterne er dog i øjeblikket godkendt til behandling af kroniske smertetilstande.

Der er sparsom dokumentation for medicinsk cannabis til behandling af fibromyalgi. I en Cochrane-gennemgang af urte-cannabis (hash, marihuana), plantebaserede og syntetiske cannabinoider til fibromyalgi, blev kun to ud af fire identificerede undersøgelser om emnet inkluderet på grund af små stikprøvestørrelser, kortvarig varighed og dårlig rapportering af andre undersøgelser. De to undersøgelser var begge på syntetisk cannabinoid (nabilone). Ingen undersøgelser af høj kvalitet af plantebaseret cannabis kunne identificeres. Beviser for effekt var inkonsekvente, da en undersøgelse favoriserede nabilone på smerte og livskvalitet sammenlignet med placebo, og den anden undersøgelse favoriserede nabilone på søvn sammenlignet med amitriptylin (antidepressiv). Kvaliteten af ​​undersøgelserne var dog lav, og tolerabiliteten var lav på grund af bivirkninger.

Nylige systematiske anmeldelser har undersøgt eksisterende beviser for effektiviteten af ​​cannabinoider til kroniske ikke-kræftsmerter, herunder fibromyalgi. Der er ikke fundet nogen indflydelse på fysisk og følelsesmæssig funktion, og kun beviser af lav kvalitet fandt forbedret søvn og patientens globale indtryk af forandring. Det blev således konkluderet som usandsynligt, at cannabinoider er effektive til behandling af ikke-kræftsmerter, da resultaterne var inkonsekvente. Undersøgelsesundersøgelser har dog vist gunstig effekt på fibromyalgisymptomer og sundhedsrelateret livskvalitet og forbedret smertebehandling og søvn blandt brugere af cannabis uden licens sammenlignet med ikke-brugere, selvom der ikke blev givet oplysninger om type og dosering af cannabis i undersøgelserne. Negative patienters perspektiv-temaer såsom de høje omkostninger, de negative virkninger af cannabis og "andres synspunkter", herunder deres sundhedspersonale, blev også identificeret. En nylig retrospektiv undersøgelse viste signifikant gunstige resultater på fibromyalgisymptomer blandt medicinsk cannabisbrugere og kun milde bivirkninger. Det retrospektive design, den relativt lille stikprøvestørrelse og korte varighed reducerede imidlertid kvaliteten af ​​undersøgelsen.

Baseret på den høje efterspørgsel og en stigende popularitet af medicinsk cannabis - som i øjeblikket bruges ulicenseret blandt mange patienter med fibromyalgi, på trods af manglen på højkvalitets evidens for effektivitet og sikkerhed, et veldesignet randomiseret forsøg med en stor stikprøvestørrelse og klinisk relevant varighed er berettiget.

MÅL: Formålet med dette forsøg er at vurdere effektiviteten og sikkerheden ved brug af cannabidiol sammenlignet med placebo, og at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​cannabidiol sammenlignet med placebo hos patienter med fibromyalgi over 24 uger.

HYPOTESER: Studiets primære hypotese er, at smerteintensiteten vil være betydeligt reduceret hos deltagere, der får cannabidiol sammenlignet med dem, der får identisk udseende placebo efter 24 uger.

Sekundære hypoteser er, at søvnkvalitet og varighed, daglige aktiviteter og livskvalitet vil blive forbedret hos deltagere, der får cannabidiol sammenlignet med dem, der får placebo efter 24 uger. Det er også en hypotese, at deltagere, der modtager cannabidiol, vil forbedre flere understøttende, undersøgende sekundære resultater (se afsnittet om resultatmål), og at en højere andel af dem, der modtager cannabidiol, vil have en væsentlig fordel (50 % smertereduktion) og en moderat fordel (30 % smertereduktion).

STUDIEDESIGN: Forsøget er designet som et enkeltcenter, randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindt og parallelgruppeforsøg.; forsøget indeholder tre perioder: En præ-randomiseringsscreeningsperiode (uge -8 til 0), en hovedforsøgsperiode (uge 0 til 24) og en postinterventionel observationsperiode (uge 24 til 36). Forsøget er designet til at bestemme effektiviteten og sikkerheden af ​​cannabidiol brug for patienter med fibromyalgi.

Forsøget er planlagt til at starte inklusion af første patient første besøg, februar 2021 eller så hurtigt som muligt derefter, og undersøgelsesperioden vil vare i to år og slutte med det sidste patientbesøg i december 2022.

Kvalificerede deltagere, som er inkluderet ved screeningen, vil blive randomiseret i en 1:1 måde til at modtage enten cannabidiol 50 mg eller placebo. Tildelingen vil også blive stratificeret baseret på køn (mand vs. kvinde), alder og smerteintensitet (over vs. under 7 på Fibromyalgia Impact Questionnaire Revised version (FIQ-R) smerte numerisk vurderingsskala for at sikre, at grupperne er lige. En computergenereret randomiseringssekvens vil skabe emneidentifikationsnumre og allokere forsøgspersonerne til behandlingsarme. Randomiseringssekvensen vil blive oprettet af en uafhængig biostatistiker ved hjælp af en tilfældig talgenerator (SAS Proc Plan) og efterfølgende indtastet i den elektroniske Case Report Form (e-CRF), der vil blive udviklet specifikt til undersøgelsen, af en uafhængig dataansvarlig . Hvis afblindning af en deltager er påkrævet på grund af en uønsket hændelse, kan den primære investigator anmode om at bryde randomiseringskoden for den enkelte patient via den uafhængige dataansvarlige. Afblændingen vil altid blive udført på patientniveau og afblændingen kan finde sted når som helst i løbet af dagen (24/7). Randomisering og skjult tildeling sker elektronisk i e-CRF ved randomiseringsbesøget (uge 0).

Undersøgelsen vil blive udført på Parker Instituttet, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital, Københavns Universitet. Parker Institute er et veletableret forskningsinstitut og klinisk afdeling med sekretariat, dataansvarlige og Good Clinical Practice (GCP) uddannede sundhedspersonale, herunder læger og studiesygeplejersker. Overvågning vil blive udført fra start og under hele forsøget af GCP-enheden på Bispebjerg og Frederiksberg hospital i overensstemmelse med GCP-reglerne.

Forsøget afsluttes, når den sidste patient har afsluttet det sidste besøg samt den 12-ugers post-interventionelle observationsperiode, eller for tidligt afbrudt interventionen eller trukket sig fra forsøget, som kommer sidst.