Cannabidiol voor fibromyalgie (het CANNFIB-onderzoek) (CANNFIB)

ACHTERGROND: Fibromyalgie is een ernstige chronische pijnaandoening die 2-5% van de achtergrondpopulatie treft. De ziektelast bij de meeste getroffen individuen is aanzienlijk; met wijdverspreide musculoskeletale pijn, hoge pijnintensiteit, vaak vergezeld van slaapstoornissen, vermoeidheid, cognitieve disfunctie en emotionele stress. Fibromyalgie wordt in verband gebracht met handicaps en spiervermoeidheid, waardoor de activiteiten in het dagelijks leven worden beïnvloed, wat leidt tot een slechte sociale participatie en arbeidsongeschiktheid. Studies hebben aangetoond dat veel patiënten niet tevreden zijn met de aangeboden behandelingen en hun gezondheid en kwaliteit van leven na de behandeling als slecht beoordelen.

Er is momenteel geen remedie voor fibromyalgie, en een behandeling gericht op symptoomvermindering en behoud van optimaal functioneren wordt aanbevolen door klinische richtlijnen, waaronder zowel niet-farmacologische als farmacologische behandelingsstrategieën. Aanbevelingen voor de farmacologische behandeling van fibromyalgie stellen antidepressiva en anticonvulsiva voor, die gericht zijn op centrale pijnverwerkingsmechanismen. Deze behandelingen zijn in gecontroleerde onderzoeken getest op hun werkzaamheid bij patiënten met fibromyalgie, en meta-analyses van deze interventies hebben aangetoond dat de totale effectgroottes bescheiden zijn, aangezien slechts een minderheid van de patiënten een substantieel voordeel heeft (patiënt meldde pijnverlichting van 50% of groter), terwijl meer een matig voordeel hebben (patiënt meldde pijnverlichting van 30% of meer). Veel patiënten hebben geen of minimaal voordeel of zullen vanwege bijwerkingen de behandeling staken. Het lijkt er echter op dat zelfs een matige vermindering van pijn kan leiden tot een aanzienlijke toename van de zelfgerapporteerde kwaliteit van leven en andere uitkomstdomeinen in deze specifieke patiëntenpopulatie.

Medicinale cannabis wordt in de volksmond gepleit voor verschillende gezondheidsproblemen, waaronder chronische pijn, zowel bij politici als bij de algemene bevolking in Denemarken, hoewel er weinig bewijs is voor de werkzaamheid en over welke soorten medicinale cannabis moeten worden gebruikt en welke doseringen moeten worden voorgeschreven voor de verschillende aandoeningen. Daarnaast worden veiligheidsaspecten zoals ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen niet goed beoordeeld. Artsen zijn terughoudend om hun patiënten medicinale cannabis voor te schrijven, en het is bekend dat veel patiënten met chronische pijn zelf medicinale cannabis zonder vergunning toedienen. De omvang van het daadwerkelijke cannabisgebruik is niet bekend, hoewel een studie heeft gedocumenteerd dat 13% van de patiënten met fibromyalgie regelmatig cannabis gebruikt, met een meer uitgebreid gebruik onder mannelijke patiënten in vergelijking met vrouwen. Cijfers uit een Deense context laten zien dat slechts 17 van de 286 (6%) patiënten met fibromyalgie die in 2018 deelnamen aan een multidisciplinair revalidatieprogramma in het Bispebjerg- en Frederiksberg-ziekenhuis, verklaarden regelmatig zelftoedienende cannabis te gebruiken (niet-gepubliceerde gegevens ). Aangezien zelfgeregistreerd off-label gebruik van cannabis illegaal is in Denemarken, is dit aantal mogelijk te laag gerapporteerd. Toch delen personen met de diagnose fibromyalgie die toegeven dat ze cannabis gebruiken, verhalen met gezondheidswerkers over hoe cannabis zonder vergunning hun dagelijkse leven, hun functionele vermogen, pijn, slaap, vermoeidheid, stemming en algehele gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven heeft verbeterd. Dergelijke boeiende verhalen kunnen niet worden genegeerd en onderstrepen de noodzaak om de werkzaamheid van medicinale cannabis te onderzoeken in een goed onderzoeksontwerp (d.w.z. met een goede interne validiteit).

Het gebruik van de cannabisplant voor medische doeleinden is beperkt in Europa en de Europese verslavingsorganisaties benadrukken de noodzaak van verder onderzoek naar de werkzaamheid en mogelijke gevaren met betrekking tot de inname van medicinale cannabis. Regelgeving ontbreekt over registratie en medische indicaties, en de ontwikkeling van uniforme samenstellingen met betrekking tot sterkte en soorten producten en regels met betrekking tot verkoop en marketing.

In Denemarken is de productie en distributie van medicinale cannabis illegaal. Vanaf 1 januari 2018 is echter een proefproject van vier jaar gelegaliseerd en goedgekeurd door het Deense Geneesmiddelenbureau, waardoor medicinale cannabis kan worden gebruikt bij de behandeling van aandoeningen zoals multiple sclerose, ruggenmergletsel en misselijkheid na chemotherapie en neuropathische pijn. Hoewel patiënten met fibromyalgie weinig behandelingsopties hebben om hun invaliderende aandoening te behandelen, is deze groep niet opgenomen in het proefproject. Het is echter legaal voor artsen om cannabis voor te schrijven voor deze en andere patiëntengroepen.

Medicinale cannabis Medicinale cannabis is de term voor medicijnen afkomstig van gedroogde cannabisplanten in de vorm van capsules, pillen of extracten/oliën. De bovenste scheut van de plant bevat 100 cannabinoïden die zijn onderverdeeld in twee subgroepen; Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD), die de cannabinoïde type 1-receptoren in het centrale zenuwstelsel en de cannabinoïde type 2-receptoren buiten het centrale zenuwstelsel aantasten. Terwijl de THC-cannabinoïden psychoactieve, eetlustopwekkende en misselijkheidsverminderende effecten hebben, heeft cannabidiol ontstekingsremmende, anticonvulsieve en immuunmodulerende effecten. Studies geven geen uitsluitsel over het effect van cannabidiol op eetlust en voedselinname. Van cannabinoïden is bekend dat ze zeer lipofiel zijn en zich ophopen in vetweefsel, en dat ze het metabolisme, de vetverdeling en de accumulatie bij gebruikers kunnen beïnvloeden. Er is gesuggereerd dat zowel TCH als CBD pijnstillende effecten hebben. Er is bevestigd dat CBD een gunstig veiligheidsprofiel heeft in vergelijking met THC.

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft Epydiolex® goedgekeurd als het eerste voorgeschreven cannabisgeneesmiddel afgeleid van de cannabisplant, voor de behandeling van zeldzame en ernstige vormen van epilepsie. Synthetisch vervaardigde cannabis zoals dronabinol (VS) en nabilone (VS en VK) zijn eerder goedgekeurd voor de behandeling van misselijkheid na chemotherapie. Het enige goedgekeurde medicijn op basis van synthetische cannabis in Denemarken is Sativex® voor de behandeling van multiple sclerose. Geen van de cannabismedicijnen is momenteel echter goedgekeurd voor de behandeling van chronische pijnaandoeningen.

Bewijs is schaars over medicinale cannabis bij de behandeling van fibromyalgie. In een Cochrane-review over cannabiskruiden (hasjiesj, marihuana), plantaardige en synthetische cannabinoïden voor fibromyalgie, werden slechts twee van de vier geïdentificeerde onderzoeken over het onderwerp opgenomen vanwege de kleine steekproefomvang, korte duur en slechte rapportage van de andere studies. De twee onderzoeken gingen beide over synthetische cannabinoïde (nabilone). Er konden geen kwalitatief hoogwaardige onderzoeken naar plantaardige cannabis worden geïdentificeerd. Bewijs voor de werkzaamheid was inconsistent, aangezien één studie de voorkeur gaf aan nabilone op pijn en kwaliteit van leven, in vergelijking met placebo, en de andere studie de voorkeur gaf aan nabilone op slaap in vergelijking met amitriptyline (antidepressivum). De kwaliteit van de onderzoeken was echter laag en de verdraagbaarheid was laag vanwege bijwerkingen.

Recente systematische reviews hebben het bestaande bewijs onderzocht over de effectiviteit van cannabinoïden voor chronische niet-kankerpijn, waaronder fibromyalgie. Er is geen invloed op het fysieke en emotionele functioneren gevonden, en alleen bewijs van lage kwaliteit vond een verbeterde slaap en een algemene indruk van verandering bij de patiënt. Daarom werd geconcludeerd dat het onwaarschijnlijk is dat cannabinoïden effectief zijn bij de behandeling van pijn die niet door kanker wordt veroorzaakt, aangezien de bevindingen inconsistent waren. Enquêtestudies hebben echter een gunstig effect aangetoond op fibromyalgiesymptomen en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, en verbeterd pijnbeheer en slaap, bij gebruikers van cannabis zonder vergunning in vergelijking met niet-gebruikers, hoewel er geen informatie over het type en de dosering van cannabis werd gegeven in de enquêtes. Negatieve patiëntenperspectieven, thema's zoals de hoge kosten, de negatieve effecten van cannabis en de "meningen van anderen", inclusief hun zorgverleners, werden ook geïdentificeerd. Een recente retrospectieve studie toonde significant gunstige resultaten op fibromyalgiesymptomen bij gebruikers van medicinale cannabis, en slechts milde bijwerkingen. Het retrospectieve ontwerp, de relatief kleine steekproefomvang en de korte duur verminderden echter de kwaliteit van het onderzoek.

Op basis van de grote vraag en toenemende populariteit van medicinale cannabis - die momenteel door veel patiënten met fibromyalgie zonder vergunning wordt gebruikt, ondanks het ontbreken van hoogwaardig bewijs over werkzaamheid en veiligheid, is een goed opgezette gerandomiseerde studie met een grote steekproefomvang en klinisch onderzoek uitgevoerd. relevante duur gerechtvaardigd is.

DOELSTELLINGEN: Het doel van deze studie is om de werkzaamheid en veiligheid van cannabidiolgebruik te beoordelen in vergelijking met placebo, en om de veiligheid en verdraagbaarheid van cannabidiol te evalueren in vergelijking met placebo bij patiënten met fibromyalgie gedurende 24 weken.

HYPOTHESEN: De primaire hypothese van het onderzoek is dat de pijnintensiteit na 24 weken aanzienlijk zal afnemen bij deelnemers die cannabidiol krijgen in vergelijking met degenen die een identiek ogende placebo krijgen.

Secundaire hypothesen zijn dat de slaapkwaliteit en -duur, activiteiten van het dagelijks leven en de kwaliteit van leven na 24 weken zullen verbeteren bij deelnemers die cannabidiol krijgen in vergelijking met degenen die placebo krijgen. Er wordt ook verondersteld dat deelnemers die cannabidiol krijgen, zullen verbeteren op verschillende ondersteunende verkennende secundaire uitkomsten (zie de paragraaf over uitkomstmaten), en dat een groter deel van degenen die cannabidiol krijgen een aanzienlijk voordeel (50% pijnvermindering) en een matig voordeel (30% pijnvermindering).

ONDERZOEKSOPZET: De proef is opgezet als een single-center, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde en parallelle groep proef.; het onderzoek bestaat uit drie perioden: een prerandomisatiescreeningperiode (week -8 tot 0), een hoofdonderzoeksperiode (week 0 tot 24) en een postinterventionele observatieperiode (week 24 tot 36). De proef is bedoeld om de werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van cannabidiol voor patiënten met fibromyalgie te bepalen.

De proef is gepland om te beginnen met de opname van het eerste patiëntbezoek, februari 2021 of zo snel mogelijk daarna, en de studieperiode zal twee jaar duren en eindigen met het laatste patiëntbezoek in december 2022.

In aanmerking komende deelnemers, die bij de screening zijn opgenomen, worden op een 1:1 manier gerandomiseerd om ofwel cannabidiol 50 mg of placebo te krijgen. De toewijzing zal ook worden gestratificeerd op basis van geslacht (man vs. vrouw), leeftijd en pijnintensiteit (meer dan vs. minder dan 7 op de Fibromyalgia Impact Questionnaire Revised version (FIQ-R) pijn numerieke beoordelingsschaal, om ervoor te zorgen dat de groepen gelijk zijn. Een door de computer gegenereerde randomiseringsreeks zal identificatienummers van proefpersonen creëren en de proefpersonen toewijzen aan behandelingsarmen. De randomisatiereeks wordt gemaakt door een onafhankelijke biostatisticus met behulp van een random number generator (SAS Proc Plan) en vervolgens ingevoerd in het elektronische Case Report Form (e-CRF), dat specifiek voor het onderzoek wordt ontwikkeld, door een onafhankelijke gegevensbeheerder . Als deblindering van een deelnemer nodig is vanwege een bijwerking, kan de hoofdonderzoeker via de onafhankelijke databeheerder verzoeken om de randomisatiecode voor de individuele patiënt te breken. De deblindering zal altijd op patiëntniveau plaatsvinden en deblindering kan op elk moment van de dag (24/7) plaatsvinden. Randomisatie en verborgen toewijzing gebeuren elektronisch in het e-CRF bij het randomisatiebezoek (week 0).

De studie zal worden uitgevoerd aan het Parker Institute, Bispebjerg en Frederiksberg Hospital, Universiteit van Kopenhagen. Het Parker Institute is een gerenommeerd onderzoeksinstituut en klinische afdeling met een secretariaat, datamanagers en door Good Clinical Practice (GCP) opgeleide zorgprofessionals, waaronder artsen en studieverpleegkundigen. Monitoring zal worden uitgevoerd vanaf de start en gedurende de hele studie door de GCP-eenheid in het ziekenhuis van Bispebjerg en Frederiksberg, in overeenstemming met de GCP-regels en voorschriften.

Het onderzoek eindigt wanneer de laatste patiënt het laatste bezoek en de observatieperiode van 12 weken na de interventie heeft voltooid, of de interventie voortijdig heeft gestaakt of zich heeft teruggetrokken uit het onderzoek, wat het laatst komt.