Cannabidiol for fibromyalgi (CANNFIB-prøven) (CANNFIB)

BAKGRUNN: Fibromyalgi er en alvorlig kronisk smertetilstand som rammer 2-5 % av bakgrunnsbefolkningen. Sykdomsbyrden hos de fleste berørte individer er betydelig; med utbredt muskel- og skjelettsmerter, høy smerteintensitet, ofte ledsaget av søvnforstyrrelser, tretthet, kognitiv dysfunksjon og følelsesmessig plager. Fibromyalgi er assosiert med funksjonshemming og muskeltretthet, som påvirker dagliglivets aktiviteter, noe som fører til dårlig sosial deltakelse og manglende evne til normal sysselsetting. Studier har vist at mange pasienter ikke er fornøyde med behandlingene som tilbys, og vurderer helsen og livskvaliteten deres etter behandling som dårlig.

Det finnes for tiden ingen kur for fibromyalgi, og behandling som tar sikte på symptomreduksjon og opprettholdelse av optimal funksjon anbefales av kliniske retningslinjer, inkludert både ikke-farmakologiske og farmakologiske behandlingsstrategier. Anbefalinger for farmakologisk behandling av fibromyalgi foreslår antidepressiva og antikonvulsiva, som retter seg mot sentrale smertebehandlingsmekanismer. Disse behandlingene har blitt testet i kontrollerte studier for deres effekt hos pasienter med fibromyalgi, og metaanalyser av disse intervensjonene har avslørt at den totale effektstørrelsen er beskjeden, da bare et mindretall av pasientene har betydelig fordel (pasienten rapporterte smertelindring på 50 % eller større), mens flere har moderat nytte (pasienten rapporterte smertelindring på 30 % eller mer). Mange pasienter har ingen eller minimal nytte eller vil avbryte behandlingen på grunn av bivirkninger. Det ser imidlertid ut til at selv moderate reduksjoner i smerte kan føre til betydelig økning i selvrapportert livskvalitet og andre utfallsdomener i denne spesifikke pasientpopulasjonen.

Medisinsk cannabis er populært forfektet for ulike helsetilstander, inkludert kroniske smerter, både blant politikere og i befolkningen generelt i Danmark, selv om bevis er sparsom effekt og på hvilke typer medisinsk cannabis som skal brukes og hvilke doser som skal foreskrives for de forskjellige tilstandene. I tillegg er sikkerhetsproblemer som uønskede hendelser og alvorlige uønskede hendelser ikke ordentlig vurdert. Leger er motvillige til å foreskrive medisinsk cannabis til sine pasienter, og mange pasienter som lever med kroniske smerter er kjent for å selvadministrere ulisensiert medisinsk cannabis. Omfanget av faktisk cannabisbruk er ukjent, selv om en studie har dokumentert at 13 % av pasientene med fibromyalgi bruker cannabis regelmessig med mer omfattende bruk blant mannlige pasienter sammenlignet med kvinner. Tall fra en dansk kontekst viser at bare 17 av 286 (6 %), pasienter med fibromyalgi som deltok i et tverrfaglig rehabiliteringsprogram i Bispebjerg og Frederiksberg sykehus i løpet av 2018, oppga at de brukte selvadministrert cannabis på regelmessig basis (upubliserte data ). Siden selvadministrert off-label bruk av cannabis er ulovlig i Danmark, kan dette tallet godt være underrapportert. Likevel deler personer med diagnosen fibromyalgi som innrømmer cannabisbruk, historier med helsepersonell om hvordan ulisensiert cannabis har forbedret deres mestring av hverdagslivet, funksjonsevne, smerte, søvn, tretthet, humør og generell helserelatert livskvalitet. Slike overbevisende historier kan ikke ignoreres og understreker nødvendigheten av å utforske effekten av medisinsk cannabis i et riktig forskningsdesign (dvs. med god intern validitet).

Bruken av cannabisplanten til medisinske formål er begrenset i Europa, og de europeiske avhengighetssamfunnene understreker behovet for ytterligere studier om effekten og mulige farer knyttet til medisinsk cannabisinntak. Det mangler forskrifter om registrering og medisinske indikasjoner, og utvikling av enhetlige forbindelser vedrørende styrke og produkttyper og regler for salg og markedsføring.

I Danmark er produksjon og distribusjon av medisinsk cannabis ulovlig. Fra 1. januar 2018 har imidlertid en fireårig pilotordning blitt legalisert og godkjent av det danske legemiddelverket, som tillater medisinsk cannabis i behandlingen av tilstander som multippel sklerose, ryggradsskader og kvalme etter kjemoterapi og nevropatiske smerter. Selv om pasienter som lider av fibromyalgi har få behandlingsmuligheter for å håndtere sin funksjonshemmende tilstand, er ikke denne gruppen inkludert i forsøksordningen. Det er imidlertid lov for leger å skrive ut cannabis til denne og andre pasientgrupper.

Medisinsk cannabis Medisinsk cannabis er betegnelsen på medikamenter som stammer fra tørkede cannabisplanter i form av kapsler, piller eller ekstrakter/oljer. Toppskuddet på planten inneholder 100 cannabinoider som er delt inn i to undergrupper; Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD), som påvirker cannabinoid type 1-reseptorene lokalisert i sentralnervesystemet, og cannabinoid type 2-reseptorene plassert utenfor sentralnervesystemet. Mens THC-cannabinoidene har psykoaktive, appetittstimulerende og kvalmereduserende effekter, har cannabidiol anti-inflammatoriske, anti-konvulsive og immunmodulerende effekter. Studier er usikre på effekten av cannabidiol på appetitt og matinntak. Cannabinoider er kjent for å være svært lipofile og akkumuleres i fettvev, og kan påvirke metabolismen, fettfordelingen og akkumuleringen hos brukerne. Det har vært implisert at både TCH og CBD har smertereduserende effekter. CBD er bekreftet å ha en gunstig sikkerhetsprofil sammenlignet med THC.

US Food and Drug Administration (FDA) har godkjent Epydiolex® som det første reseptbelagte cannabismedikamentet fra cannabisplanten, for behandling av sjeldne og alvorlige former for epilepsi. Syntetisk produsert cannabis som dronabinol (USA) og nabilone (USA og Storbritannia), har blitt godkjent tidligere i behandlingen av kvalme etter kjemoterapi. Det eneste syntetiske cannabisbaserte godkjente legemidlet i Danmark er Sativex® for behandling av multippel sklerose. Imidlertid er ingen av cannabismidlene for øyeblikket godkjent for behandling av kroniske smertetilstander.

Det er sparsomt med bevis på medisinsk cannabis i behandlingen av fibromyalgi. I en Cochrane-gjennomgang om urte cannabis (hasj, marihuana), plantebaserte og syntetiske cannabinoider for fibromyalgi, ble bare to av fire identifiserte studier om emnet inkludert, på grunn av små prøvestørrelser, kortvarig varighet og dårlig rapportering av andre studier. De to studiene var begge på syntetisk cannabinoid (nabilone). Ingen studier av høy kvalitet på plantebasert cannabis kunne identifiseres. Bevis for effekt var inkonsekvent da en studie favoriserte nabilone på smerte og livskvalitet, sammenlignet med placebo, og den andre studien favoriserte nabilone på søvn sammenlignet med Amitriptylin (antidepressiv). Kvaliteten på studiene var imidlertid lav, og toleransen var lav på grunn av bivirkninger.

Nyere systematiske oversikter har undersøkt eksisterende bevis på effektiviteten av cannabinoider for kroniske ikke-kreftsmerter, inkludert fibromyalgi. Ingen innvirkning på fysisk og emosjonell funksjon er funnet, og kun bevis av lav kvalitet fant forbedret søvn og pasientens globale inntrykk av endring. Dermed ble det konkludert med å være usannsynlig at cannabinoider er effektive i behandlingen av ikke-kreftsmerter, da funnene var inkonsekvente. Undersøkelsesstudier har imidlertid vist gunstig effekt på fibromyalgisymptomer og helserelatert livskvalitet, og forbedret smertebehandling og søvn blant brukere av ulisensiert cannabis sammenlignet med ikke-brukere, selv om ingen informasjon om type og doser av cannabis ble gitt i undersøkelsene. Negative pasientperspektivtemaer som høye kostnader, negative effekter av cannabis og «andres syn», inkludert helsepersonell, ble også identifisert. En nylig retrospektiv studie viste signifikant gunstige utfall på fibromyalgisymptomer blant medisinsk cannabisbrukere, og bare milde bivirkninger. Det retrospektive designet, den relativt lille prøvestørrelsen og korte varigheten reduserte imidlertid kvaliteten på studien.

Basert på den høye etterspørselen og en økende populariteten til medisinsk cannabis – som for tiden brukes ulisensiert blant mange pasienter med fibromyalgi, til tross for mangelen på høykvalitets bevis på effekt og sikkerhet, en godt utformet randomisert studie med stor prøvestørrelse og klinisk relevant varighet er berettiget.

MÅL: Målet med denne studien er å vurdere effektiviteten og sikkerheten ved bruk av cannabidiol sammenlignet med placebo, og å evaluere sikkerheten og toleransen til cannabidiol sammenlignet med placebo hos pasienter med fibromyalgi over 24 uker.

HYPOTESER: Studiens primære hypotese er at smerteintensiteten vil bli betydelig redusert hos deltakere som får cannabidiol sammenlignet med de som får identisk tilsynelatende placebo etter 24 uker.

Sekundære hypoteser er at søvnkvalitet og varighet, daglige aktiviteter og livskvalitet vil bli forbedret hos deltakere som får cannabidiol sammenlignet med de som får placebo etter 24 uker. Det er også en hypotese om at deltakere som får cannabidiol vil forbedre flere støttende utforskende sekundære utfall (se avsnittet utfallsmål), og at en høyere andel av de som får cannabidiol vil ha en betydelig fordel (50 % smertereduksjon) og en moderat fordel (30 %). smertereduksjon).

STUDIEDESIGN: Forsøket er utformet som et enkeltsenter, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind og parallellgruppeforsøk.; studien inneholder tre perioder: En screeningperiode før randomisering (uke -8 til 0), en hovedforsøksperiode (uke 0 til 24), og en observasjonsperiode etter intervensjon (uke 24 til 36). Forsøket er designet for å bestemme effektiviteten og sikkerheten ved bruk av cannabidiol for pasienter med fibromyalgi.

Forsøket er planlagt å starte inkludering av første pasient første besøk, februar 2021 eller så snart som mulig etterpå, og studieperioden vil vare i to år og avsluttes med siste pasientbesøk i desember 2022.

Kvalifiserte deltakere, som er inkludert ved screening, vil bli randomisert på en 1:1 måte for å motta enten cannabidiol 50 mg eller placebo. Tildelingen vil også bli stratifisert basert på kjønn (mann vs. kvinne), alder og smerteintensitet (over vs. under 7 på Fibromyalgia Impact Questionnaire Revised version (FIQ-R) smerte numerisk vurderingsskala, for å sikre at gruppene er like. En datamaskingenerert randomiseringssekvens vil lage identifikasjonsnummer for forsøkspersoner og tildele forsøkspersonene til behandlingsarmer. Randomiseringssekvensen vil bli opprettet av en uavhengig biostatistiker ved hjelp av en tilfeldig tallgenerator (SAS Proc Plan), og deretter lagt inn i det elektroniske Case Report Form (e-CRF), som vil bli utviklet spesielt for studien, av en uavhengig dataansvarlig . Hvis det er nødvendig med avblinding av en deltaker på grunn av en uønsket hendelse, kan primæretterforskeren be om å bryte randomiseringskoden for den enkelte pasient, via den uavhengige dataansvarlige. Avblindingen vil alltid utføres på pasientnivå og avblindingen kan skje når som helst i løpet av døgnet (24/7). Randomisering og skjult tildeling gjøres elektronisk i e-CRF ved randomiseringsbesøket (uke 0).

Studien vil bli utført ved Parker Institute, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital, Københavns Universitet. Parker Institute er et veletablert forskningsinstitutt og klinisk avdeling med sekretariat, dataansvarlige og Good Clinical Practice (GCP) utdannet helsepersonell inkludert leger og studiesykepleiere. Overvåking vil bli utført fra oppstart og gjennom hele forsøket av GCP-enheten ved Bispebjerg og Frederiksberg sykehus, i samsvar med GCPs regler og forskrifter.

Forsøket avsluttes når den siste pasienten har fullført det siste besøket samt den 12-ukers observasjonsperioden etter intervensjon, eller for tidlig avbrutt intervensjonen eller trukket seg fra forsøket, som kommer sist.