線維筋痛症に対するカンナビジオール（CANNFIB試験） (CANNFIB)

背景: 線維筋痛症は、背景人口の 2 ～ 5% に影響を与える深刻な慢性疼痛状態です。 ほとんどの罹患者の疾病負担は相当なものです。広範囲の筋骨格痛、強い痛み、しばしば睡眠障害、疲労、認知機能障害、情緒的苦痛を伴います。 線維筋痛症は障害や筋肉疲労に関連しており、日常生活活動に影響を与え、社会参加の低下や通常の雇用の不能につながります。 研究によると、多くの患者が提供される治療に満足しておらず、治療後の健康と生活の質が悪いと評価しています。

現在、線維筋痛症の治療法はなく、非薬理学的治療戦略と薬理学的治療戦略の両方を含む臨床ガイドラインでは、症状の軽減と最適な機能の維持を目的とした管理が推奨されています。 線維筋痛症の薬理学的治療に関する推奨事項では、中枢性疼痛処理メカニズムを標的とする抗うつ薬と抗けいれん薬が提案されています。 これらの治療法は、線維筋痛症患者における有効性について対照試験でテストされており、これらの介入に関するメタ分析では、少数の患者のみが実質的な利益を得ているため、全体的な効果の大きさは控えめであることが明らかになりました (患者は 50% またはより多く)、より多くは中等度の利益をもたらします (患者は 30% 以上の痛みの軽減を報告しました)。 多くの患者は、副作用のために治療を中止するか、まったく効果がないか、ほとんど効果がありません。 しかし、この特定の患者集団では、痛みが適度に軽減されたとしても、自己申告による生活の質やその他の転帰領域が大幅に向上する可能性があるようです。

医療用大麻は、デンマークの政治家と一般人口の両方で、慢性疼痛を含むさまざまな健康状態に対して広く支持されていますが、証拠はまばらであり、使用する医療用大麻の種類と、さまざまな状態に対して処方する用量については不十分です。 さらに、有害事象や重篤な有害事象などの安全性の問題が適切に評価されていません。 医師は患者に医療用大麻を処方することに消極的であり、慢性的な痛みを抱えて生活している多くの患者は、認可されていない医療用大麻を自己投与することが知られています. 実際の大麻使用の程度は不明ですが、ある研究では、線維筋痛症患者の 13% が定期的に大麻を使用しており、女性と比較して男性患者でより広範囲に使用されていることが記録されています。 デンマークの状況からの数字によると、2018 年に Bispebjerg と Frederiksberg の病院で集学的リハビリテーション プログラムに参加した線維筋痛症患者 286 人中 17 人 (6%) だけが、定期的に自己管理大麻を使用していると述べています (未発表データ）。 デンマークでは大麻の適応外使用は違法であるため、この数字は過少報告される可能性があります。 それでも、大麻の使用を認めている線維筋痛症と診断された個人は、無許可の大麻が日常生活、機能的能力、痛み、睡眠、疲労、気分、および全体的な健康関連の生活の質への対処をどのように改善したかについて、医療専門家と話を共有しています. このような説得力のある話は無視することはできず、適切な研究デザインで医療用大麻の有効性を調査する必要性を強調しています (つまり、内部妥当性が高い)。

医療目的での大麻植物の使用はヨーロッパでは制限されており、ヨーロッパの依存症協会は、医療用大麻の摂取に関する有効性と潜在的な危険性に関するさらなる研究の必要性を強調しています. 登録や医学的適応症、製品の強度と種類に関する統一された化合物の開発、および販売とマーケティングに関する規則に関する規制が不足しています。

デンマークでは、医療用大麻の生産と流通は違法です。 しかし、2018 年 1 月 1 日から、4 年間のパイロット計画がデンマーク医薬品庁によって合法化され、承認されました。これにより、多発性硬化症、脊髄損傷、化学療法後の吐き気、神経因性疼痛などの治療における医療用大麻が許可されました。 線維筋痛症に苦しむ患者は、身体障害状態を管理するための治療選択肢がほとんどありませんが、このグループはパイロット計画には含まれていません. ただし、医師がこの患者グループや他の患者グループに大麻を処方することは合法です。

医療用大麻 医療用大麻は、カプセル、丸薬、または抽出物/オイルの形で乾燥大麻植物に由来する医薬品の用語です。 植物の一番上のシュートには、2 つのサブグループに分けられる 100 のカンナビノイドが含まれています。デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール (THC) およびカンナビジオール (CBD) は、中枢神経系にあるカンナビノイド 1 型受容体と、中枢神経系の外側にあるカンナビノイド 2 型受容体に影響を与えます。 THC カンナビノイドには向精神作用、食欲増進作用、吐き気軽減作用がありますが、カンナビジオールには抗炎症作用、抗けいれん作用、免疫調節作用があります。 食欲と食物摂取に対するカンナビジオールの影響に関する研究は決定的ではありません. カンナビノイドは親油性が高く、脂肪組織に蓄積することが知られており、ユーザーの代謝、脂肪分布、蓄積に影響を与える可能性があります。 TCHとCBDの両方が痛みを軽減する効果があることが示唆されています. CBD は、THC と比較して好ましい安全性プロファイルを持つことが確認されています。

米国食品医薬品局 (FDA) は、まれで重度のてんかんを治療するために、大麻植物に由来する最初の処方大麻薬として Epydilex® を承認しました。 ドロナビノール（米国）やナビロン（米国および英国）などの合成大麻は、化学療法後の吐き気の治療において早期に承認されています。 デンマークで承認されている唯一の合成大麻ベースの薬は、多発性硬化症の治療のためのサティベックス®です。 ただし、現在、慢性疼痛の治療に承認されている大麻薬物はありません。

線維筋痛症の治療における医療用大麻に関する証拠はまばらです。 ハーブ大麻（ハシシ、マリファナ）、線維筋痛症のための植物ベースおよび合成カンナビノイドに関するコクランレビューでは、サンプルサイズが小さく、期間が短く、報告が不十分であるため、このトピックに関する4つの特定された研究のうち2つだけが含まれていました。他の研究。 2つの研究は両方とも合成カンナビノイド（ナビロン）に関するものでした。 植物由来の大麻に関する質の高い研究は確認できませんでした。 1 つの研究では、プラセボと比較して痛みと生活の質に関してナビロンが支持され、もう 1 つの研究ではアミトリプチリン (抗うつ薬) と比較して睡眠に関してナビロンが支持されたため、有効性の証拠には一貫性がありませんでした。 しかし、研究の質は低く、副作用のために忍容性は低かった.

最近のシステマティック レビューでは、線維筋痛症を含む慢性の非がん性疼痛に対するカンナビノイドの有効性に関する既存の証拠が調査されています。 身体的および感情的機能への影響は発見されておらず、質の低いエビデンスのみが、睡眠の改善と患者の全体的な変化の印象を発見しました. したがって、調査結果に一貫性がないため、カンナビノイドが非がん性疼痛の治療に有効である可能性は低いと結論付けられました。 しかし、調査研究では、大麻の種類や投与量に関する情報は提供されていませんが、未認可の大麻の使用者は、非使用者と比較して、線維筋痛症の症状と健康関連の生活の質、および痛みの管理と睡眠の改善に好影響を与えることが示されています。調査。 高コスト、大麻の悪影響、医療専門家を含む「他人の意見」などの否定的な患者の視点のテーマも特定されました。 最近のレトロスペクティブ研究では、医療用大麻使用者の線維筋痛症の症状に対して有意に良好な結果が得られ、有害事象は軽度であることが示されました。 しかし、レトロスペクティブ デザイン、比較的小さなサンプル サイズ、および短い期間により、研究の質が低下しました。

有効性と安全性に関する高品質の証拠が不足しているにもかかわらず、医療用大麻の高い需要と人気の高まりに基づいて、現在、線維筋痛症の多くの患者の間で無許可で使用されています。関連する期間が保証されます。

目的: この試験の目的は、プラセボと比較したカンナビジオール使用の有効性と安全性を評価し、24 週間にわたって線維筋痛症患者のプラセボと比較したカンナビジオールの安全性と忍容性を評価することです。

仮説: この研究の主要な仮説は、カンナビジオールを投与された参加者は、24 週間後に同じように見えるプラセボを投与された参加者と比較して、痛みの強度が大幅に減少するというものです。

二次仮説は、24 週間後にプラセボを投与された参加者と比較して、カンナビジオールを投与された参加者では、睡眠の質と持続時間、日常生活の活動と生活の質が改善されるというものです。 また、カンナビジオールを投与された参加者は、いくつかの補助的な探索的副次的結果を改善し（結果測定のセクションを参照）、カンナビジオールを投与された参加者のより高い割合が実質的な利益（50％の痛みの軽減）と中程度の利益（30％）を有するという仮説も立てられています。痛みの軽減）。

研究デザイン: この試験は、単一施設、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群試験として設計されています。試験には 3 つの期間が含まれます: 無作為化前のスクリーニング期間 (-8 から 0 週)、主要な試験期間 (0 から 24 週)、および介入後の観察期間 (24 から 36 週)。 この試験は、線維筋痛症患者に対するカンナビジオール使用の有効性と安全性を判断するために設計されています。

試験は、2021 年 2 月またはその後できるだけ早く最初の患者の最初の訪問を含めて開始する予定であり、研究期間は 2 年間続き、2022 年 12 月の最後の患者の最後の訪問で終了します。

スクリーニングに含まれる適格な参加者は、カンナビジオール50mgまたはプラセボのいずれかを受け取るために1：1の方法で無作為化されます。 割り当ては、性別 (男性 vs. 女性)、年齢、痛みの強さ (Fibromyalgia Impact Questionnaire Revised version (FIQ-R) の痛みの数値評価スケールで 7 を超える vs. 7 未満) に基づいて層別化され、グループが等しくなるようにします。 コンピューターで生成されたランダム化シーケンスにより、被験者識別番号が作成され、被験者が治療群に割り当てられます。 無作為化シーケンスは、乱数発生器 (SAS Proc Plan) を使用して独立した生物統計学者によって作成され、その後、独立したデータ管理者によって研究用に特別に開発される電子症例報告フォーム (e-CRF) に入力されます。 . 有害事象のために参加者の盲検解除が必要な場合、主治医は、独立したデータマネージャーを介して、個々の患者の無作為化コードを破るように要求できます。 盲検解除は常に患者レベルで行われ、日中 (24 時間 365 日) いつでも行うことができます。 無作為化と隠蔽された割り当ては、無作為化来院時 (第 0 週) に e-CRF で電子的に行われます。

この研究は、パーカー研究所、Bispebjerg、およびコペンハーゲン大学のフレデリクスバーグ病院で実施されます。 Parker Institute は、確立された研究機関であり、事務局、データ管理者、および医師や研究看護師を含むグッド クリニカル プラクティス (GCP) の訓練を受けた医療専門家を擁する臨床部門です。 モニタリングは、GCP の規則および規制に従って、Bispebjerg および Frederiksberg 病院の GCP ユニットによって開始時から試験全体にわたって実施されます。

試験は、最後の患者が最後の来院と 12 週間の介入後の観察期間を完了したとき、または介入を時期尚早に中止したか、最後に行われた試験から撤退したときに終了します。