Kannabidiol na fibromialgię (badanie CANNFIB) (CANNFIB)

WPROWADZENIE: Fibromialgia jest poważnym, przewlekłym stanem bólowym, dotykającym 2-5% ogólnej populacji. Obciążenie chorobą u większości dotkniętych osób jest znaczne; z rozległym bólem mięśniowo-szkieletowym, bólem o dużym natężeniu, któremu często towarzyszą zaburzenia snu, zmęczenie, zaburzenia funkcji poznawczych i stres emocjonalny. Fibromialgia jest związana z niepełnosprawnością i zmęczeniem mięśni, które wpływają na codzienne czynności życiowe, prowadząc do słabego uczestnictwa w życiu społecznym i niezdolności do normalnego zatrudnienia. Badania wykazały, że wielu pacjentów nie jest zadowolonych z oferowanych zabiegów, a swój stan zdrowia i jakość życia po leczeniu ocenia jako złe.

Obecnie nie ma lekarstwa na fibromialgię, a wytyczne kliniczne zalecają postępowanie mające na celu zmniejszenie objawów i utrzymanie optymalnego funkcjonowania, obejmujące zarówno niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne strategie leczenia. Zalecenia dotyczące leczenia farmakologicznego fibromialgii proponują leki przeciwdepresyjne i przeciwdrgawkowe, które działają na ośrodkowe mechanizmy przetwarzania bólu. Terapie te zostały przetestowane w kontrolowanych badaniach pod kątem ich skuteczności u pacjentów z fibromialgią, a metaanalizy dotyczące tych interwencji wykazały, że ogólne rozmiary efektów są niewielkie, ponieważ tylko mniejszość pacjentów odnosi znaczną korzyść (zgłoszone przez pacjentów złagodzenie bólu o 50% lub większe), podczas gdy więcej przynosi umiarkowane korzyści (zgłaszane przez pacjentów złagodzenie bólu o 30% lub więcej). Wielu pacjentów nie odnosi żadnych lub minimalnych korzyści lub przerywa leczenie z powodu działań niepożądanych. Wydaje się jednak, że nawet umiarkowane zmniejszenie bólu może prowadzić do znacznego wzrostu jakości życia i innych wyników w tej konkretnej populacji pacjentów.

Marihuana medyczna jest powszechnie zalecana w przypadku różnych schorzeń, w tym przewlekłego bólu, zarówno wśród polityków, jak i wśród ogółu społeczeństwa w Danii, chociaż dowody na skuteczność są skąpe, a także na temat tego, jakie rodzaje medycznej marihuany należy stosować i jakie dawki należy przepisać na różne schorzenia. Ponadto kwestie bezpieczeństwa, takie jak zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane, nie są odpowiednio oceniane. Lekarze niechętnie przepisują medyczną marihuanę swoim pacjentom, a wielu pacjentów żyjących z przewlekłym bólem jest znanych z samodzielnego podawania nielicencjonowanej medycznej marihuany. Zakres rzeczywistego używania konopi indyjskich jest nieznany, chociaż jedno badanie wykazało, że 13% pacjentów z fibromialgią regularnie używa konopi indyjskich, przy czym wśród pacjentów płci męskiej jest to bardziej powszechne niż u kobiet. Liczby z Danii pokazują, że tylko 17 z 286 (6%) pacjentów z fibromialgią uczestniczących w multidyscyplinarnym programie rehabilitacji w szpitalach Bispebjerg i Frederiksberg w 2018 r. ). Ponieważ samodzielne zażywanie marihuany poza wskazaniami rejestracyjnymi jest w Danii nielegalne, liczba ta może być zaniżona. Mimo to osoby, u których zdiagnozowano fibromialgię, które przyznają się do używania konopi indyjskich, dzielą się z pracownikami służby zdrowia historiami o tym, jak nielicencjonowana marihuana poprawiła ich radzenie sobie z codziennym życiem, sprawność funkcjonalną, ból, sen, zmęczenie, nastrój i ogólną jakość życia związaną ze zdrowiem. Takie fascynujące historie nie mogą być ignorowane i podkreślają konieczność zbadania skuteczności medycznej marihuany w ramach odpowiedniego projektu badawczego (tj. z dobrą trafnością wewnętrzną).

Wykorzystanie konopi indyjskich do celów medycznych jest w Europie ograniczone, a europejskie stowarzyszenia uzależnień podkreślają potrzebę dalszych badań nad skutecznością i możliwymi zagrożeniami związanymi z przyjmowaniem medycznej marihuany. Brakuje uregulowań dotyczących rejestracji i wskazań lekarskich oraz opracowania jednolitych związków pod względem mocy i rodzajów produktów oraz zasad dotyczących sprzedaży i marketingu.

W Danii produkcja i dystrybucja medycznej marihuany jest nielegalna. Jednak począwszy od 1 stycznia 2018 r., czteroletni program pilotażowy został zalegalizowany i zatwierdzony przez Duńską Agencję Leków, zezwalając na medyczną marihuanę w leczeniu schorzeń takich jak stwardnienie rozsiane, urazy kręgosłupa oraz nudności po chemioterapii i bólu neuropatycznym. Chociaż pacjenci cierpiący na fibromialgię mają niewiele możliwości leczenia ich stanu niepełnosprawności, ta grupa nie jest objęta programem pilotażowym. Jednak lekarze mogą przepisywać marihuanę tej i innym grupom pacjentów.

Marihuana medyczna Marihuana medyczna to termin określający leki otrzymywane z suszonych roślin konopi indyjskich w postaci kapsułek, pigułek lub ekstraktów/olejków. Górny pęd rośliny zawiera 100 kannabinoidów, które są podzielone na dwie podgrupy; Delta-9-tetrahydrokannabinol (THC) i kannabidiol (CBD), oddziałujące na receptory kannabinoidowe typu 1 zlokalizowane w ośrodkowym układzie nerwowym oraz receptory kannabinoidowe typu 2 zlokalizowane poza ośrodkowym układem nerwowym. Podczas gdy kannabinoidy THC mają działanie psychoaktywne, stymulujące apetyt i zmniejszające nudności, kannabidiol ma działanie przeciwzapalne, przeciwdrgawkowe i modulujące odporność. Badania są niejednoznaczne co do wpływu kannabidiolu na apetyt i przyjmowanie pokarmu. Wiadomo, że kannabinoidy są wysoce lipofilne i gromadzą się w tkance tłuszczowej oraz mogą wpływać na metabolizm, dystrybucję i gromadzenie tłuszczu u użytkowników. Zasugerowano, że zarówno TCH, jak i CBD mają działanie zmniejszające ból. Potwierdzono, że CBD ma korzystny profil bezpieczeństwa w porównaniu z THC.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła Epydiolex® jako pierwszy lek na receptę pochodzący z konopi indyjskich do leczenia rzadkich i ciężkich postaci padaczki. Syntetycznie wytwarzane konopie indyjskie, takie jak dronabinol (USA) i nabilon (USA i Wielka Brytania), zostały wcześniej zatwierdzone do leczenia nudności po chemioterapii. Jedynym syntetycznym lekiem na bazie konopi zatwierdzonym w Danii jest Sativex® do leczenia stwardnienia rozsianego. Jednak żaden z leków z konopi indyjskich nie jest obecnie zatwierdzony do leczenia przewlekłych stanów bólowych.

Dowody na to, że medyczna marihuana może być stosowana w leczeniu fibromialgii, są skąpe. W przeglądzie Cochrane dotyczącym marihuany (haszysz, marihuana), roślinnych i syntetycznych kannabinoidów stosowanych w leczeniu fibromialgii uwzględniono tylko dwa z czterech zidentyfikowanych badań na ten temat ze względu na małą liczebność próby, krótki czas trwania i słabe raporty dotyczące inne badania. Oba badania dotyczyły syntetycznego kannabinoidu (nabilon). Nie udało się zidentyfikować żadnych badań wysokiej jakości dotyczących konopi pochodzenia roślinnego. Dowody na skuteczność były niespójne, ponieważ jedno badanie faworyzowało nabilon w zakresie bólu i jakości życia w porównaniu z placebo, a drugie badanie faworyzowało nabilon w czasie snu w porównaniu z amitryptyliną (lek przeciwdepresyjny). Jednak jakość badań była niska, a tolerancja była niska z powodu działań niepożądanych.

W ostatnich systematycznych przeglądach zbadano istniejące dowody na skuteczność kannabinoidów w leczeniu przewlekłego bólu nienowotworowego, w tym fibromialgii. Nie stwierdzono wpływu na funkcjonowanie fizyczne i emocjonalne, a jedynie dowody niskiej jakości wykazały poprawę snu i ogólne wrażenie zmian u pacjentów. Stwierdzono zatem, że jest mało prawdopodobne, aby kannabinoidy były skuteczne w leczeniu bólu nienowotworowego, ponieważ wyniki były niespójne. Badania ankietowe wykazały jednak korzystny wpływ na objawy fibromialgii i jakość życia związaną ze zdrowiem oraz poprawę leczenia bólu i snu wśród użytkowników nielicencjonowanych konopi indyjskich w porównaniu z osobami niebędącymi użytkownikami, chociaż w ankiety. Zidentyfikowano również negatywne perspektywy pacjentów, takie jak wysokie koszty, negatywne skutki marihuany i „poglądy innych”, w tym ich pracowników służby zdrowia. Niedawne badanie retrospektywne wykazało znacznie korzystne wyniki w zakresie objawów fibromialgii wśród użytkowników medycznej marihuany i tylko łagodne zdarzenia niepożądane. Jednak retrospektywny projekt, stosunkowo mała liczebność próby i krótki czas trwania obniżyły jakość badania.

W oparciu o duże zapotrzebowanie i rosnącą popularność medycznej marihuany – która jest obecnie używana bez licencji przez wielu pacjentów z fibromialgią, pomimo braku wysokiej jakości dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo, dobrze zaprojektowane randomizowane badanie z dużą liczebnością próby i klinicznie odpowiedni czas trwania jest gwarantowany.

CELE: Celem tego badania jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kannabidiolu w porównaniu z placebo oraz ocena bezpieczeństwa i tolerancji kannabidiolu w porównaniu z placebo u pacjentów z fibromialgią w ciągu 24 tygodni.

HIPOTEZY: Podstawową hipotezą badania jest to, że intensywność bólu zostanie znacznie zmniejszona u uczestników otrzymujących kannabidiol w porównaniu z tymi, którzy otrzymali identycznie wyglądające placebo po 24 tygodniach.

Hipotezy drugorzędne są takie, że jakość i czas trwania snu, codzienne czynności i jakość życia poprawią się u uczestników otrzymujących kannabidiol w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo po 24 tygodniach. Wysunięto również hipotezę, że uczestnicy otrzymujący kannabidiol poprawią kilka drugorzędnych wyników pomocniczych (zob. sekcja miar wyników) oraz że większy odsetek osób otrzymujących kannabidiol odniesie znaczną korzyść (zmniejszenie bólu o 50%) i umiarkowaną korzyść (30% redukcja bólu).

PROJEKT BADANIA: Badanie zaprojektowano jako jednoośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie w grupach równoległych.; badanie obejmuje trzy okresy: okres skriningu przed randomizacją (tydzień -8 do 0), główny okres badania (tydzień 0 do 24) oraz okres obserwacji pointerwencyjnej (tydzień 24 do 36). Badanie ma na celu określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kannabidiolu u pacjentów z fibromialgią.

Rozpoczęcie badania zaplanowano na pierwszą wizytę pacjenta w lutym 2021 r. lub tak szybko, jak to możliwe, a okres badania potrwa dwa lata i zakończy się ostatnią wizytą pacjenta w grudniu 2022 r.

Kwalifikujący się uczestnicy, którzy zostaną włączeni do badania przesiewowego, zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej kannabidiol w dawce 50 mg lub placebo. Alokacja zostanie również podzielona na straty w oparciu o płeć (mężczyźni vs. kobiety), wiek i intensywność bólu (powyżej vs. poniżej 7 lat na numerycznej skali oceny bólu Fibromyalgia Impact Questionnaire Revised version (FIQ-R), aby upewnić się, że grupy są równe. Wygenerowana komputerowo sekwencja randomizacji utworzy numery identyfikacyjne pacjentów i przydzieli pacjentów do ramion leczenia. Sekwencja randomizacji zostanie utworzona przez niezależnego biostatystyka za pomocą generatora liczb losowych (SAS Proc Plan), a następnie wprowadzona do elektronicznego formularza opisu przypadku (e-CRF), który zostanie opracowany specjalnie na potrzeby badania, przez niezależnego menedżera danych . Jeśli odślepienie uczestnika jest wymagane z powodu zdarzenia niepożądanego, główny badacz może poprosić o złamanie kodu randomizacji dla indywidualnego pacjenta za pośrednictwem niezależnego menedżera danych. Odślepienie będzie zawsze wykonywane na poziomie pacjenta i może nastąpić w dowolnym momencie w ciągu dnia (24 godziny na dobę, 7 dni w tygodniu). Randomizacja i ukryta alokacja są przeprowadzane elektronicznie w e-CRF podczas wizyty randomizacyjnej (tydzień 0).

Badanie zostanie przeprowadzone w Parker Institute, Bispebjerg and Frederiksberg Hospital, University of Copenhagen. Parker Institute to dobrze ugruntowany instytut badawczy i dział kliniczny z sekretariatem, menedżerami danych i wyszkolonymi pracownikami służby zdrowia, w tym lekarzami i pielęgniarkami, przeszkolonymi w zakresie Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP). Monitorowanie będzie prowadzone od rozpoczęcia i przez cały czas trwania badania przez oddział GCP w szpitalach Bispebjerg i Frederiksberg, zgodnie z zasadami i przepisami GCP.

Badanie zakończy się, gdy ostatni pacjent zakończy ostatnią wizytę oraz 12-tygodniowy okres obserwacji pooperacyjnej lub przedwcześnie przerwie interwencję lub wycofa się z badania, co następuje jako ostatnie.