Cannabidiol für Fibromyalgie (Die CANNFIB-Studie) (CANNFIB)

HINTERGRUND: Fibromyalgie ist eine schwere chronische Schmerzerkrankung, von der 2-5 % der Hintergrundbevölkerung betroffen sind. Die Krankheitslast bei den meisten Betroffenen ist beträchtlich; mit weit verbreiteten muskuloskelettalen Schmerzen, hoher Schmerzintensität, oft begleitet von Schlafstörungen, Müdigkeit, kognitiver Dysfunktion und emotionalem Stress. Fibromyalgie ist mit Behinderungen und Muskelermüdung verbunden, die die Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen und zu einer schlechten sozialen Teilhabe und Unfähigkeit zur normalen Beschäftigung führen. Studien haben gezeigt, dass viele Patienten mit den angebotenen Behandlungen nicht zufrieden sind und ihre Gesundheit und Lebensqualität nach der Behandlung als schlecht einstufen.

Derzeit gibt es keine Heilung für Fibromyalgie, und eine Behandlung, die auf Symptomreduktion und Aufrechterhaltung einer optimalen Funktion abzielt, wird von klinischen Leitlinien empfohlen, einschließlich nicht-pharmakologischer und pharmakologischer Behandlungsstrategien. Empfehlungen für die pharmakologische Behandlung von Fibromyalgie schlagen Antidepressiva und Antikonvulsiva vor, die auf zentrale Schmerzverarbeitungsmechanismen abzielen. Diese Behandlungen wurden in kontrollierten Studien auf ihre Wirksamkeit bei Patienten mit Fibromyalgie getestet, und Metaanalysen zu diesen Interventionen haben gezeigt, dass die Gesamtwirkungsgrößen bescheiden sind, da nur eine Minderheit der Patienten einen wesentlichen Nutzen hat (Patient berichtete von einer Schmerzlinderung von 50 % bzw größer), während mehr einen mäßigen Nutzen haben (Patient berichtete von einer Schmerzlinderung von 30 % oder mehr). Viele Patienten haben keinen oder nur einen geringen Nutzen oder brechen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Es scheint jedoch, dass selbst eine moderate Schmerzlinderung zu einer erheblichen Verbesserung der selbstberichteten Lebensqualität und anderer Ergebnisbereiche in dieser speziellen Patientenpopulation führen kann.

Medizinisches Cannabis wird allgemein für verschiedene Gesundheitszustände, einschließlich chronischer Schmerzen, befürwortet, sowohl unter Politikern als auch in der allgemeinen Bevölkerung in Dänemark, obwohl die Beweise für die Wirksamkeit spärlich sind und darüber, welche Arten von medizinischem Cannabis verwendet und welche Dosierungen für die verschiedenen Erkrankungen verschrieben werden sollen. Darüber hinaus werden Sicherheitsaspekte wie unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse nicht angemessen bewertet. Ärzte zögern, ihren Patienten medizinisches Cannabis zu verschreiben, und es ist bekannt, dass viele Patienten, die mit chronischen Schmerzen leben, unlizenziertes medizinisches Cannabis selbst verabreichen. Das Ausmaß des tatsächlichen Cannabiskonsums ist unbekannt, obwohl eine Studie dokumentiert hat, dass 13 % der Patienten mit Fibromyalgie Cannabis regelmäßig konsumieren, wobei der Konsum bei männlichen Patienten im Vergleich zu Frauen umfassender ist. Zahlen aus einem dänischen Kontext zeigen, dass nur 17 von 286 (6 %) Patienten mit Fibromyalgie, die 2018 an einem multidisziplinären Rehabilitationsprogramm in den Krankenhäusern Bispebjerg und Frederiksberg teilnahmen, angaben, regelmäßig selbst verabreichtes Cannabis zu verwenden (unveröffentlichte Daten ). Da der selbstverabreichte Off-Label-Konsum von Cannabis in Dänemark illegal ist, wird diese Zahl möglicherweise zu niedrig angegeben. Dennoch teilen Personen, bei denen Fibromyalgie diagnostiziert wurde und die den Cannabiskonsum zugeben, Geschichten mit Angehörigen der Gesundheitsberufe darüber, wie nicht lizenziertes Cannabis ihre Bewältigung des Alltags, ihre Funktionsfähigkeit, ihre Schmerzen, ihren Schlaf, ihre Müdigkeit, ihre Stimmung und ihre allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessert hat. Solche überzeugenden Geschichten können nicht ignoriert werden und unterstreichen die Notwendigkeit, die Wirksamkeit von medizinischem Cannabis in einem angemessenen Forschungsdesign (d. h. mit guter interner Validität) zu untersuchen.

Die Verwendung der Cannabispflanze für medizinische Zwecke ist in Europa begrenzt und die europäischen Suchtgesellschaften betonen die Notwendigkeit weiterer Studien zur Wirksamkeit und möglichen Gefahren bei medizinischer Cannabiseinnahme. Es fehlen Vorschriften zur Registrierung und medizinischen Indikationen, zur Entwicklung einheitlicher Präparate hinsichtlich Stärke und Art der Produkte sowie Regeln zu Vertrieb und Marketing.

In Dänemark ist die Produktion und der Vertrieb von medizinischem Cannabis illegal. Ab dem 1. Januar 2018 wurde jedoch ein vierjähriges Pilotprogramm legalisiert und von der dänischen Arzneimittelbehörde genehmigt, das medizinisches Cannabis bei der Behandlung von Erkrankungen wie Multipler Sklerose, Wirbelsäulenverletzungen und Übelkeit nach Chemotherapie und neuropathischen Schmerzen ermöglicht. Obwohl Patienten, die an Fibromyalgie leiden, nur wenige Behandlungsoptionen für die Behandlung ihres behindernden Zustands haben, ist diese Gruppe nicht in dem Pilotprogramm enthalten. Allerdings ist es für Ärzte legal, Cannabis für diese und andere Patientengruppen zu verschreiben.

Medizinisches Cannabis Medizinisches Cannabis ist die Bezeichnung für aus getrockneten Cannabispflanzen gewonnene Medikamente in Form von Kapseln, Pillen oder Extrakten/Ölen. Der oberste Trieb der Pflanze enthält 100 Cannabinoide, die in zwei Untergruppen unterteilt sind; Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD), die die Cannabinoid-Typ-1-Rezeptoren im zentralen Nervensystem und die Cannabinoid-Typ-2-Rezeptoren außerhalb des zentralen Nervensystems beeinflussen. Während die THC-Cannabinoide psychoaktive, appetitanregende und Übelkeit reduzierende Wirkungen haben, wirkt Cannabidiol entzündungshemmend, krampflösend und immunmodulierend. Studien sind hinsichtlich der Wirkung von Cannabidiol auf den Appetit und die Nahrungsaufnahme nicht schlüssig. Cannabinoide sind dafür bekannt, dass sie hochgradig lipophil sind und sich im Fettgewebe anreichern, und können den Stoffwechsel, die Fettverteilung und -ansammlung bei Benutzern beeinflussen. Es wurde impliziert, dass sowohl TCH als auch CBD schmerzlindernde Wirkungen haben. Es wurde bestätigt, dass CBD im Vergleich zu THC ein günstiges Sicherheitsprofil hat.

Die US Food and Drug Administration (FDA) hat Epydiolex® als erstes verschreibungspflichtiges Cannabis-Medikament aus der Cannabispflanze zur Behandlung seltener und schwerer Formen von Epilepsie zugelassen. Synthetisch hergestelltes Cannabis wie Dronabinol (USA) und Nabilon (USA und UK) wurden früher zur Behandlung von Übelkeit nach einer Chemotherapie zugelassen. Das einzige zugelassene Medikament auf synthetischer Cannabisbasis in Dänemark ist Sativex® zur Behandlung von Multipler Sklerose. Allerdings ist derzeit keines der Cannabis-Medikamente für die Behandlung chronischer Schmerzzustände zugelassen.

Es gibt nur spärliche Beweise für medizinisches Cannabis bei der Behandlung von Fibromyalgie. In einem Cochrane-Review zu pflanzlichem Cannabis (Haschisch, Marihuana), pflanzlichen und synthetischen Cannabinoiden bei Fibromyalgie wurden nur zwei von vier identifizierten Studien zu diesem Thema eingeschlossen, aufgrund kleiner Stichprobengrößen, kurzer Dauer und schlechter Berichterstattung über die andere Studien. Die beiden Studien befassten sich beide mit synthetischem Cannabinoid (Nabilon). Es konnten keine qualitativ hochwertigen Studien zu pflanzlichem Cannabis identifiziert werden. Die Evidenz für die Wirksamkeit war widersprüchlich, da eine Studie Nabilon bei Schmerzen und Lebensqualität im Vergleich zu Placebo bevorzugte und die andere Studie Nabilon bei Schlaf im Vergleich zu Amitriptylin (Antidepressivum) bevorzugte. Allerdings war die Qualität der Studien gering und die Verträglichkeit aufgrund von Nebenwirkungen gering.

Jüngste systematische Übersichtsarbeiten haben die bestehenden Beweise für die Wirksamkeit von Cannabinoiden bei chronischen nicht krebsbedingten Schmerzen, einschließlich Fibromyalgie, untersucht. Es wurden keine Auswirkungen auf die körperliche und emotionale Funktionsfähigkeit festgestellt, und nur Evidenz von niedriger Qualität ergab einen verbesserten Schlaf und einen allgemeinen Eindruck der Veränderung durch den Patienten. Daher wurde der Schluss gezogen, dass es unwahrscheinlich ist, dass Cannabinoide bei der Behandlung von nicht krebsbedingten Schmerzen wirksam sind, da die Ergebnisse widersprüchlich waren. Umfragestudien haben jedoch eine günstige Wirkung auf Fibromyalgie-Symptome und die gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie eine verbesserte Schmerzbehandlung und einen verbesserten Schlaf bei Benutzern von nicht lizenziertem Cannabis im Vergleich zu Nichtbenutzern gezeigt, obwohl keine Informationen zu Art und Dosierung von Cannabis gegeben wurden die Umfragen. Auch Themen aus der negativen Patientenperspektive wie die hohen Kosten, die negativen Auswirkungen von Cannabis und die „Ansichten anderer“, einschließlich ihrer Angehörigen der Gesundheitsberufe, wurden identifiziert. Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Studie zeigte signifikant günstige Ergebnisse bei Fibromyalgie-Symptomen bei medizinischen Cannabiskonsumenten und nur leichte unerwünschte Ereignisse. Das retrospektive Design, die relativ kleine Stichprobengröße und die kurze Dauer verringerten jedoch die Qualität der Studie.

Basierend auf der hohen Nachfrage und einer zunehmenden Popularität von medizinischem Cannabis – das derzeit bei vielen Patienten mit Fibromyalgie unlizenziert verwendet wird, trotz des Mangels an qualitativ hochwertigen Beweisen für Wirksamkeit und Sicherheit, eine gut konzipierte randomisierte Studie mit einer großen Stichprobengröße und klinisch entsprechende Dauer gewährleistet ist.

ZIELE: Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Cannabidiol im Vergleich zu Placebo zu bewerten und die Sicherheit und Verträglichkeit von Cannabidiol im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Fibromyalgie über 24 Wochen zu bewerten.

HYPOTHESEN: Die primäre Hypothese der Studie ist, dass die Schmerzintensität bei Teilnehmern, die Cannabidiol erhalten, im Vergleich zu denen, die ein identisch aussehendes Placebo erhalten, nach 24 Wochen signifikant reduziert sein wird.

Sekundäre Hypothesen sind, dass Schlafqualität und -dauer, Aktivitäten des täglichen Lebens und Lebensqualität bei Teilnehmern, die Cannabidiol erhalten, im Vergleich zu denen, die Placebo erhalten, nach 24 Wochen verbessert werden. Es wird auch die Hypothese aufgestellt, dass Teilnehmer, die Cannabidiol erhalten, sich bei mehreren unterstützenden explorativen sekundären Ergebnissen verbessern (siehe Abschnitt „Ergebnismessungen“) und dass ein höherer Anteil derjenigen, die Cannabidiol erhalten, einen erheblichen Nutzen (50 % Schmerzreduktion) und einen moderaten Nutzen (30 % Schmerzlinderung).

STUDIENDESIGN: Die Studie ist als monozentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde und parallele Gruppenstudie konzipiert.; Die Studie umfasst drei Perioden: eine Screening-Periode vor der Randomisierung (Woche -8 bis 0), eine Hauptstudienperiode (Woche 0 bis 24) und eine Beobachtungsperiode nach der Intervention (Woche 24 bis 36). Die Studie soll die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Cannabidiol bei Patienten mit Fibromyalgie bestimmen.

Die Studie soll mit dem ersten Besuch des ersten Patienten im Februar 2021 oder so bald wie möglich danach beginnen, und der Studienzeitraum wird zwei Jahre dauern und mit dem letzten Besuch des letzten Patienten im Dezember 2022 enden.

Geeignete Teilnehmer, die in das Screening aufgenommen werden, werden 1:1 randomisiert und erhalten entweder Cannabidiol 50 mg oder Placebo. Die Zuteilung erfolgt auch stratifiziert nach Geschlecht (männlich vs. weiblich), Alter und Schmerzintensität (über vs. unter 7 auf der numerischen Schmerzbewertungsskala des Fibromyalgia Impact Questionnaire Revised version (FIQ-R), um sicherzustellen, dass die Gruppen gleich sind. Eine computergenerierte Randomisierungssequenz erstellt Probanden-Identifikationsnummern und ordnet die Probanden den Behandlungsarmen zu. Die Randomisierungssequenz wird von einem unabhängigen Biostatistiker mit Hilfe eines Zufallszahlengenerators (SAS Proc Plan) erstellt und anschließend von einem unabhängigen Datenmanager in das speziell für die Studie entwickelte elektronische Fallberichtsformular (e-CRF) eingegeben . Wenn die Entblindung eines Teilnehmers aufgrund eines unerwünschten Ereignisses erforderlich ist, kann der primäre Prüfarzt über den unabhängigen Datenmanager beantragen, den Randomisierungscode für den einzelnen Patienten zu brechen. Die Entblindung wird immer auf Patientenebene durchgeführt und kann zu jeder Tageszeit (24/7) erfolgen. Randomisierung und verdeckte Zuordnung erfolgen elektronisch im e-CRF beim Randomisierungsbesuch (Woche 0).

Die Studie wird am Parker Institute, Bispebjerg and Frederiksberg Hospital, University of Copenhagen durchgeführt. Das Parker Institute ist ein gut etabliertes Forschungsinstitut und eine klinische Abteilung mit Sekretariat, Datenmanagern und in Good Clinical Practice (GCP) ausgebildetem medizinischem Fachpersonal, einschließlich Ärzten und Study Nurses. Die Überwachung wird von der Einleitung und während der gesamten Studie durch die GCP-Einheit in den Krankenhäusern Bispebjerg und Frederiksberg gemäß den GCP-Regeln und -Vorschriften durchgeführt.

Die Studie endet, wenn der letzte Patient den letzten Besuch sowie die 12-wöchige postinterventionelle Beobachtungsphase abgeschlossen hat oder die Intervention vorzeitig abgebrochen oder aus der zuletzt erfolgten Studie ausgeschieden ist.