Canabidiol para fibromialgia (The CANNFIB Trial) (CANNFIB)

JUSTIFICATIVA: A fibromialgia é uma condição de dor crônica grave que afeta 2-5% da população de fundo. A carga da doença na maioria dos indivíduos afetados é substancial; com dor musculoesquelética generalizada, dor de alta intensidade, muitas vezes acompanhada de distúrbios do sono, fadiga, disfunção cognitiva e sofrimento emocional. A fibromialgia está associada a incapacidade e fadiga muscular, afetando as atividades da vida diária, levando a uma fraca participação social e incapacidade para o trabalho normal. Estudos têm demonstrado que muitos pacientes, insatisfeitos com os tratamentos oferecidos, avaliam sua saúde e qualidade de vida após o tratamento como ruim.

Atualmente não há cura para a fibromialgia, e o manejo visando a redução dos sintomas e manutenção do funcionamento ideal é recomendado por diretrizes clínicas, incluindo estratégias de tratamento farmacológico e não farmacológico. As recomendações para o tratamento farmacológico da fibromialgia propõem antidepressivos e anticonvulsivantes, que visam os mecanismos centrais de processamento da dor. Esses tratamentos foram testados em ensaios controlados quanto à sua eficácia em pacientes com fibromialgia, e as meta-análises dessas intervenções revelaram que os tamanhos de efeito geral são modestos, pois apenas uma minoria de pacientes tem benefício substancial (o paciente relatou alívio da dor de 50% ou maior), enquanto mais têm benefício moderado (paciente relatou alívio da dor de 30% ou mais). Muitos pacientes têm benefício mínimo ou nenhum ou descontinuarão o tratamento devido a efeitos colaterais. No entanto, parece que mesmo reduções moderadas na dor podem levar a um aumento considerável na qualidade de vida autorreferida e em outros domínios de resultados nessa população específica de pacientes.

A cannabis medicinal é popularmente defendida para diferentes condições de saúde, incluindo dor crônica, tanto entre os políticos quanto na população em geral na Dinamarca, embora as evidências sejam escassas sobre a eficácia e sobre quais tipos de cannabis medicinal usar e quais dosagens prescrever para as diferentes condições. Além disso, questões de segurança, como eventos adversos e eventos adversos graves, não são devidamente avaliadas. Os médicos relutam em prescrever cannabis medicinal para seus pacientes, e muitos pacientes que vivem com dor crônica são conhecidos por auto-administrar cannabis medicinal não licenciada. A extensão do uso real de cannabis é desconhecida, embora um estudo tenha documentado que 13% dos pacientes com fibromialgia usam cannabis regularmente, com um uso mais extenso entre pacientes do sexo masculino em comparação com as mulheres. Números de um contexto dinamarquês mostram que apenas 17 de 286 (6%), pacientes com fibromialgia que participaram de um programa de reabilitação multidisciplinar no hospital Bispebjerg e Frederiksberg durante 2018, afirmaram que estavam usando cannabis autoadministrada regularmente (dados não publicados ). Como o uso off-label de cannabis autoadministrado é ilegal na Dinamarca, esse número pode estar subestimado. Ainda assim, indivíduos diagnosticados com fibromialgia que admitem o uso de cannabis estão compartilhando histórias com profissionais de saúde sobre como a cannabis não licenciada melhorou seu enfrentamento da vida cotidiana, capacidade funcional, dor, sono, fadiga, humor e qualidade de vida relacionada à saúde geral. Essas histórias convincentes não podem ser ignoradas e enfatizam a necessidade de explorar a eficácia da cannabis medicinal em um projeto de pesquisa adequado (ou seja, com boa validade interna).

O uso da planta de cannabis para fins medicinais é limitado na Europa e as sociedades européias de dependência enfatizam a necessidade de mais estudos sobre a eficácia e possíveis perigos da ingestão de cannabis medicinal. Faltam regulamentações sobre registro e indicações médicas, desenvolvimento de compostos uniformes quanto à potência e tipos de produtos e regras de comercialização e comercialização.

Na Dinamarca, a produção e distribuição de cannabis medicinal é ilegal. No entanto, a partir de 1º de janeiro de 2018, um esquema piloto de quatro anos foi legalizado e aprovado pela Agência Dinamarquesa de Medicamentos, permitindo a cannabis medicinal no tratamento de condições como esclerose múltipla, lesões na coluna vertebral e náusea após quimioterapia e dor neuropática. Embora os pacientes que sofrem de fibromialgia tenham poucas opções de tratamento para o manejo de sua condição incapacitante, esse grupo não está incluído no esquema piloto. No entanto, é legal que os médicos prescrevam cannabis para este e outros grupos de pacientes.

Cannabis medicinal Cannabis medicinal é o termo para medicamentos derivados de plantas secas de cannabis na forma de cápsulas, pílulas ou extratos/óleos. A parte superior da planta contém 100 canabinóides que são divididos em dois subgrupos; Delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD), afetando os receptores canabinóides tipo 1 localizados no sistema nervoso central e os receptores canabinóides tipo 2 localizados fora do sistema nervoso central. Enquanto os canabinóides THC têm efeitos psicoativos, estimulantes do apetite e redutores de náuseas, o canabidiol tem efeitos antiinflamatórios, anticonvulsivantes e moduladores do sistema imunológico. Os estudos são inconclusivos em relação ao efeito do canabidiol no apetite e na ingestão de alimentos. Os canabinóides são conhecidos por serem altamente lipofílicos e se acumularem no tecido adiposo, podendo influenciar o metabolismo, a distribuição e o acúmulo de gordura nos usuários. Tem sido implicado que tanto o TCH quanto o CBD têm efeitos redutores da dor. CBD é confirmado para ter um perfil de segurança favorável em comparação com o THC.

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o Epydiolex® como o primeiro medicamento à base de cannabis derivado da planta da cannabis, para o tratamento de formas raras e graves de epilepsia. A cannabis fabricada sinteticamente, como o dronabinol (EUA) e a nabilona (EUA e Reino Unido), foram aprovadas anteriormente no tratamento de náuseas após a quimioterapia. O único medicamento sintético aprovado à base de cannabis na Dinamarca é o Sativex® para o tratamento da esclerose múltipla. No entanto, nenhuma das drogas de cannabis está atualmente aprovada para o tratamento de condições de dor crônica.

As evidências são escassas sobre a cannabis medicinal no tratamento da fibromialgia. Em uma revisão da Cochrane sobre cannabis herbácea (haxixe, maconha), canabinóides sintéticos e à base de plantas para fibromialgia, apenas dois dos quatro estudos identificados sobre o tema foram incluídos, devido ao pequeno tamanho das amostras, duração de curto prazo e relatórios pobres do outros estudos. Os dois estudos foram sobre canabinóides sintéticos (nabilona). Não foi possível identificar estudos de alta qualidade sobre cannabis à base de plantas. As evidências de eficácia foram inconsistentes, pois um estudo favoreceu a nabilona na dor e na qualidade de vida, em comparação com o placebo, e o outro estudo favoreceu a nabilona no sono em comparação com a amitriptilina (antidepressivo). No entanto, a qualidade dos estudos foi baixa e a tolerabilidade foi baixa devido aos efeitos colaterais.

Revisões sistemáticas recentes investigaram as evidências existentes sobre a eficácia dos canabinóides para dor crônica não oncológica, incluindo fibromialgia. Nenhum impacto no funcionamento físico e emocional foi encontrado, e apenas evidências de baixa qualidade encontraram melhora do sono e impressão global de mudança do paciente. Assim, concluiu-se ser improvável que os canabinóides sejam eficazes no tratamento da dor não oncológica, pois os resultados foram inconsistentes. Estudos de pesquisa, no entanto, mostraram efeito favorável nos sintomas de fibromialgia e na qualidade de vida relacionada à saúde, além de melhorar o controle da dor e do sono entre usuários de cannabis não licenciados em comparação com não usuários, embora nenhuma informação sobre o tipo e dosagens de cannabis tenha sido fornecida em as pesquisas. Também foram identificados temas de perspectivas negativas dos pacientes, como o alto custo, os efeitos negativos da cannabis e as "opiniões dos outros", incluindo seus profissionais de saúde. Um estudo retrospectivo recente mostrou resultados significativamente favoráveis ​​nos sintomas de fibromialgia entre usuários de cannabis medicinal e apenas eventos adversos leves. No entanto, o desenho retrospectivo, o tamanho relativamente pequeno da amostra e a curta duração reduziram a qualidade do estudo.

Com base na alta demanda e na crescente popularidade da cannabis medicinal - que atualmente é usada sem licença entre muitos pacientes com fibromialgia, apesar da falta de evidências de alta qualidade sobre eficácia e segurança, um estudo randomizado bem desenhado com um grande tamanho de amostra e clinicamente duração relevante é garantida.

OBJETIVOS: O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia e a segurança do uso de canabidiol em comparação com o placebo e avaliar a segurança e a tolerabilidade do canabidiol em comparação com o placebo em pacientes com fibromialgia durante 24 semanas.

HIPÓTESES: A principal hipótese do estudo é que a intensidade da dor será significativamente reduzida em participantes que receberam canabidiol em comparação com aqueles que receberam placebo de aparência idêntica após 24 semanas.

As hipóteses secundárias são de que a qualidade e a duração do sono, as atividades da vida diária e a qualidade de vida melhorarão nos participantes que receberam canabidiol em comparação com aqueles que receberam placebo após 24 semanas. Também é hipotetizado que os participantes que recebem canabidiol melhorarão em vários resultados secundários exploratórios de suporte (consulte a seção de medidas de resultados) e que uma proporção maior daqueles que recebem canabidiol terá um benefício substancial (50% de redução da dor) e um benefício moderado (30% redução da dor).

DESENHO DO ESTUDO: O estudo foi concebido como um estudo de centro único, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego e de grupo paralelo.; o ensaio contém três períodos: um período de triagem pré-randomização (semana -8 a 0), um período de ensaio principal (semana 0 a 24) e um período de observação pós-intervenção (semana 24 a 36). O estudo foi desenvolvido para determinar a eficácia e a segurança do uso de canabidiol em pacientes com fibromialgia.

O estudo está programado para iniciar a inclusão da primeira consulta do paciente, em fevereiro de 2021 ou assim que possível, e o período do estudo durará dois anos e terminará com a última visita do último paciente em dezembro de 2022.

Os participantes elegíveis, incluídos na triagem, serão randomizados de maneira 1:1 para receber canabidiol 50 mg ou placebo. A alocação também será estratificada com base no sexo (masculino vs. feminino), idade e intensidade da dor (acima de vs. abaixo de 7 na escala de avaliação numérica da dor do Questionário de Impacto da Fibromialgia versão revisada (FIQ-R), para garantir que os grupos sejam iguais. Uma sequência de randomização gerada por computador criará números de identificação de sujeitos e alocará os sujeitos aos braços de tratamento. A sequência de randomização será criada por um bioestatístico independente utilizando um gerador de números aleatórios (SAS Proc Plan), e posteriormente inserida no Formulário de Relato de Caso eletrônico (e-CRF), que será desenvolvido especificamente para o estudo, por um gerenciador de dados independente . Se for necessário revelar um participante devido a um evento adverso, o investigador principal pode solicitar a quebra do código de randomização para o paciente individual, por meio do gerenciador de dados independente. A revelação sempre será realizada no nível do paciente e a revelação pode ocorrer a qualquer hora durante o dia (24/7). A randomização e alocação oculta são feitas eletronicamente no e-CRF na visita de randomização (semana 0).

O estudo será realizado no Parker Institute, Bispebjerg e Frederiksberg Hospital, da Universidade de Copenhagen. O Parker Institute é um instituto de pesquisa e departamento clínico bem estabelecido com secretariado, gerentes de dados e profissionais de saúde treinados em Boas Práticas Clínicas (GCP), incluindo médicos e enfermeiros do estudo. O monitoramento será conduzido desde o início e durante todo o ensaio pela unidade GCP no hospital Bispebjerg e Frederiksberg, de acordo com as regras e regulamentos GCP.

O estudo terminará quando o último paciente tiver concluído a última visita, bem como o período de observação pós-intervenção de 12 semanas, ou interromper prematuramente a intervenção ou retirar-se do estudo, que vem por último.