Cannabidiolo per la fibromialgia (The CANNFIB Trial) (CANNFIB)

BACKGROUND: La fibromialgia è una grave condizione di dolore cronico che colpisce il 2-5% della popolazione di base. Il carico di malattia nella maggior parte delle persone colpite è notevole; con dolore muscoloscheletrico diffuso, intensità del dolore elevata, spesso accompagnata da disturbi del sonno, affaticamento, disfunzione cognitiva e disagio emotivo. La fibromialgia è associata a disabilità e affaticamento muscolare, che influenzano le attività della vita quotidiana, portando a scarsa partecipazione sociale e incapacità per il normale impiego. Gli studi hanno dimostrato che molti pazienti non sono soddisfatti dei trattamenti offerti e giudicano scadente la loro salute e la qualità della vita dopo il trattamento.

Attualmente non esiste una cura per la fibromialgia e la gestione mirata alla riduzione dei sintomi e al mantenimento di un funzionamento ottimale è raccomandata dalle linee guida cliniche, comprese le strategie di trattamento sia non farmacologiche che farmacologiche. Le raccomandazioni per il trattamento farmacologico della fibromialgia propongono antidepressivi e anticonvulsivanti, che prendono di mira i meccanismi centrali di elaborazione del dolore. Questi trattamenti sono stati testati in studi controllati per la loro efficacia nei pazienti con fibromialgia e le meta-analisi su questi interventi hanno rivelato che le dimensioni complessive dell'effetto sono modeste, poiché solo una minoranza di pazienti ha un beneficio sostanziale (sollievo dal dolore riferito dal paziente del 50% o maggiore), mentre più hanno un beneficio moderato (il paziente ha riportato un sollievo dal dolore del 30% o superiore). Molti pazienti hanno un beneficio minimo o nullo o interromperanno il trattamento a causa degli effetti collaterali. Tuttavia, sembra che anche riduzioni moderate del dolore possano portare a un considerevole aumento della qualità della vita auto-riferita e di altri domini di esito in questa specifica popolazione di pazienti.

La cannabis medica è comunemente sostenuta per diverse condizioni di salute, incluso il dolore cronico, sia tra i politici che nella popolazione generale in Danimarca, sebbene le prove siano scarse sull'efficacia e su quali tipi di cannabis medica usare e quali dosaggi prescrivere per le diverse condizioni. Inoltre, i problemi di sicurezza come gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi non sono adeguatamente valutati. I medici sono riluttanti a prescrivere cannabis medica ai loro pazienti, e molti pazienti che vivono con dolore cronico sono noti per autosomministrarsi cannabis medica senza licenza. L'entità dell'effettivo consumo di cannabis è sconosciuta, sebbene uno studio abbia documentato che il 13% dei pazienti con fibromialgia usa regolarmente cannabis con un uso più esteso tra i pazienti maschi rispetto alle femmine. I numeri di un contesto danese mostrano che solo 17 su 286 (6%), pazienti con fibromialgia che hanno partecipato a un programma di riabilitazione multidisciplinare nell'ospedale di Bispebjerg e Frederiksberg nel 2018, hanno dichiarato di utilizzare regolarmente cannabis autosomministrata (dati non pubblicati ). Poiché l'uso off-label di cannabis autosomministrato è illegale in Danimarca, questo numero potrebbe essere sottostimato. Tuttavia, le persone con diagnosi di fibromialgia che ammettono di aver fatto uso di cannabis stanno condividendo storie con professionisti della salute su come la cannabis senza licenza abbia migliorato la loro capacità di affrontare la vita di tutti i giorni, capacità funzionali, dolore, sonno, affaticamento, umore e qualità generale della vita correlata alla salute. Tali storie avvincenti non possono essere ignorate e sottolineano la necessità di esplorare l'efficacia della cannabis terapeutica in un progetto di ricerca adeguato (cioè con una buona validità interna).

L'uso della pianta di cannabis per scopi medici è limitato in Europa e le società europee di dipendenza sottolineano la necessità di ulteriori studi sull'efficacia e sui possibili pericoli legati all'assunzione di cannabis terapeutica. Mancano regolamenti sulla registrazione e le indicazioni mediche, e lo sviluppo di composti uniformi per quanto riguarda la forza e i tipi di prodotti e le regole relative alle vendite e al marketing.

In Danimarca, la produzione e la distribuzione di cannabis terapeutica è illegale. Tuttavia, a partire dal 1° gennaio 2018, un programma pilota quadriennale è stato legalizzato e approvato dall'Agenzia danese per i medicinali, consentendo la cannabis terapeutica nel trattamento di condizioni come la sclerosi multipla, le lesioni spinali e la nausea dopo la chemioterapia e il dolore neuropatico. Sebbene i pazienti affetti da fibromialgia abbiano poche opzioni terapeutiche per la gestione della loro condizione invalidante, questo gruppo non è incluso nello schema pilota. Tuttavia, è legale per i medici prescrivere la cannabis per questo e altri gruppi di pazienti.

Cannabis terapeutica Cannabis terapeutica è il termine per farmaci derivati ​​da piante di cannabis essiccate sotto forma di capsule, pillole o estratti/oli. Il germoglio superiore della pianta contiene 100 cannabinoidi divisi in due sottogruppi; Delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo (CBD), che colpiscono i recettori dei cannabinoidi di tipo 1 situati nel sistema nervoso centrale e i recettori dei cannabinoidi di tipo 2 situati al di fuori del sistema nervoso centrale. Mentre i cannabinoidi THC hanno effetti psicoattivi, stimolanti l'appetito e riducono la nausea, il cannabidiolo ha effetti antinfiammatori, anticonvulsivi e immunomodulanti. Gli studi sono inconcludenti per quanto riguarda l'effetto del cannabidiolo sull'appetito e sull'assunzione di cibo. È noto che i cannabinoidi sono altamente lipofili e si accumulano nel tessuto adiposo e possono influenzare il metabolismo, la distribuzione e l'accumulo di grasso negli utenti. È stato implicato che sia il TCH che il CBD abbiano effetti di riduzione del dolore. È stato confermato che il CBD ha un profilo di sicurezza favorevole rispetto al THC.

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato Epydiolex® come il primo farmaco a base di cannabis derivato dalla pianta di cannabis, per il trattamento di forme rare e gravi di epilessia. La cannabis prodotta sinteticamente come il dronabinol (USA) e il nabilone (USA e Regno Unito), sono stati approvati in precedenza nel trattamento della nausea dopo la chemioterapia. L'unico farmaco approvato a base di cannabis sintetica in Danimarca è il Sativex® per il trattamento della sclerosi multipla. Tuttavia, nessuno dei farmaci a base di cannabis è attualmente approvato per il trattamento delle condizioni di dolore cronico.

Le prove sono scarse sulla cannabis terapeutica nel trattamento della fibromialgia. In una revisione Cochrane sulla cannabis in foglie (hashish, marihuana), sui cannabinoidi vegetali e sintetici per la fibromialgia, sono stati inclusi solo due dei quattro studi identificati sull'argomento, a causa delle dimensioni ridotte del campione, della durata a breve termine e della scarsa segnalazione del altri studi. I due studi riguardavano entrambi il cannabinoide sintetico (nabilone). Non è stato possibile identificare studi di alta qualità sulla cannabis di origine vegetale. L'evidenza dell'efficacia è stata incoerente in quanto uno studio ha favorito il nabilone sul dolore e la qualità della vita, rispetto al placebo, e l'altro studio ha favorito il nabilone sul sonno rispetto all'amitriptilina (antidepressivo). Tuttavia, la qualità degli studi era bassa e la tollerabilità era bassa a causa degli effetti collaterali.

Recenti revisioni sistematiche hanno esaminato le prove esistenti sull'efficacia dei cannabinoidi per il dolore cronico non oncologico, inclusa la fibromialgia. Non è stato riscontrato alcun impatto sul funzionamento fisico ed emotivo e solo prove di bassa qualità hanno riscontrato un miglioramento del sonno e un'impressione globale di cambiamento del paziente. Pertanto, si è concluso che era improbabile che i cannabinoidi fossero efficaci nel trattamento del dolore non oncologico, poiché i risultati erano incoerenti. Studi di indagine, tuttavia, hanno mostrato un effetto favorevole sui sintomi della fibromialgia e sulla qualità della vita correlata alla salute, e una migliore gestione del dolore e del sonno, tra i consumatori di cannabis senza licenza rispetto ai non consumatori, sebbene non siano state fornite informazioni sul tipo e sui dosaggi di cannabis in i sondaggi. Sono stati identificati anche i temi delle prospettive negative dei pazienti come il costo elevato, gli effetti negativi della cannabis e le "opinioni degli altri", compresi i loro operatori sanitari. Un recente studio retrospettivo ha mostrato esiti significativamente favorevoli sui sintomi della fibromialgia tra i consumatori di cannabis terapeutica e solo eventi avversi lievi. Tuttavia, il disegno retrospettivo, la dimensione del campione relativamente piccola e la breve durata hanno ridotto la qualità dello studio.

Sulla base dell'elevata domanda e della crescente popolarità della cannabis terapeutica - che è attualmente utilizzata senza licenza tra molti pazienti con fibromialgia, nonostante la mancanza di prove di alta qualità sull'efficacia e la sicurezza, uno studio randomizzato ben progettato con un campione di grandi dimensioni e clinicamente la relativa durata è garantita.

OBIETTIVI: Lo scopo di questo studio è valutare l'efficacia e la sicurezza dell'uso del cannabidiolo rispetto al placebo e valutare la sicurezza e la tollerabilità del cannabidiolo rispetto al placebo nei pazienti con fibromialgia nell'arco di 24 settimane.

IPOTESI: L'ipotesi principale dello studio è che l'intensità del dolore sarà significativamente ridotta nei partecipanti che ricevono cannabidiolo rispetto a quelli che ricevono placebo dall'aspetto identico dopo 24 settimane.

Le ipotesi secondarie sono che la qualità e la durata del sonno, le attività della vita quotidiana e la qualità della vita saranno migliorate nei partecipanti che ricevono cannabidiolo rispetto a quelli che ricevono placebo dopo 24 settimane. Si ipotizza inoltre che i partecipanti che ricevono cannabidiolo miglioreranno in diversi esiti secondari esplorativi di supporto (vedere la sezione sulle misure dei risultati) e che una percentuale maggiore di coloro che ricevono cannabidiolo avrà un beneficio sostanziale (riduzione del dolore del 50%) e un beneficio moderato (30% riduzione del dolore).

DISEGNO DELLO STUDIO: Lo studio è concepito come uno studio monocentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco ea gruppi paralleli.; lo studio contiene tre periodi: un periodo di screening pre-randomizzazione (dalla settimana da -8 a 0), un periodo di prova principale (dalla settimana 0 alla 24) e un periodo di osservazione post-intervento (dalla settimana 24 alla 36). Lo studio è progettato per determinare l'efficacia e la sicurezza dell'uso del cannabidiolo per i pazienti con fibromialgia.

Lo studio dovrebbe iniziare l'inclusione della prima visita del primo paziente, febbraio 2021 o il prima possibile successivamente, e il periodo di studio durerà due anni e terminerà con l'ultima visita dell'ultimo paziente nel dicembre 2022.

I partecipanti idonei, inclusi nello screening, saranno randomizzati in modo 1:1 per ricevere cannabidiolo 50 mg o placebo. L'assegnazione sarà inoltre stratificata in base al sesso (maschile vs. femminile), all'età e all'intensità del dolore (over vs. under 7 sulla scala di valutazione numerica del dolore della versione rivista del questionario sull'impatto della fibromialgia (FIQ-R), per garantire che i gruppi siano uguali. Una sequenza di randomizzazione generata dal computer creerà numeri di identificazione del soggetto e assegnerà i soggetti ai bracci di trattamento. La sequenza di randomizzazione sarà creata da un biostatistico indipendente utilizzando un generatore di numeri casuali (SAS Proc Plan), e successivamente inserita nel Case Report Form elettronico (e-CRF), che sarà sviluppato appositamente per lo studio, da un data manager indipendente . Se è necessario lo smascheramento di un partecipante a causa di un evento avverso, lo sperimentatore primario può richiedere di decifrare il codice di randomizzazione per il singolo paziente, tramite il gestore dati indipendente. Lo smascheramento verrà sempre eseguito a livello del paziente e lo smascheramento può avvenire in qualsiasi momento della giornata (24 ore su 24, 7 giorni su 7). La randomizzazione e l'assegnazione nascosta vengono eseguite elettronicamente nell'e-CRF alla visita di randomizzazione (settimana 0).

Lo studio sarà condotto presso il Parker Institute, Bispebjerg e il Frederiksberg Hospital, Università di Copenhagen. Il Parker Institute è un istituto di ricerca ben consolidato e un dipartimento clinico con segretariato, gestori di dati e professionisti sanitari formati in base alla buona pratica clinica (GCP), inclusi medici e infermieri dello studio. Il monitoraggio sarà condotto dall'inizio e durante tutta la sperimentazione dall'unità GCP dell'ospedale Bispebjerg e Frederiksberg, in conformità con le norme e i regolamenti GCP.

La sperimentazione terminerà quando l'ultimo paziente avrà completato l'ultima visita e il periodo di osservazione post interventistico di 12 settimane, o interrotto prematuramente l'intervento o ritirato dalla sperimentazione, che arriva per ultima.