Cannabidiol para la fibromialgia (El ensayo CANNFIB) (CANNFIB)

ANTECEDENTES: La fibromialgia es una afección de dolor crónico grave que afecta al 2-5 % de la población general. La carga de enfermedad en la mayoría de los individuos afectados es sustancial; con dolor musculoesquelético generalizado, alta intensidad del dolor, a menudo acompañado de trastornos del sueño, fatiga, disfunción cognitiva y angustia emocional. La fibromialgia se asocia con discapacidad y fatiga muscular, afectando las actividades de la vida diaria, lo que lleva a una escasa participación social e incapacidad para el trabajo normal. Los estudios han demostrado que muchos pacientes no están satisfechos con los tratamientos ofrecidos y califican su salud y calidad de vida después del tratamiento como malas.

Actualmente no existe una cura para la fibromialgia, y las guías clínicas recomiendan un tratamiento dirigido a la reducción de los síntomas y el mantenimiento de un funcionamiento óptimo, incluidas las estrategias de tratamiento no farmacológico y farmacológico. Las recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la fibromialgia proponen antidepresivos y anticonvulsivos, que se dirigen a los mecanismos centrales de procesamiento del dolor. Estos tratamientos se han probado en ensayos controlados para determinar su eficacia en pacientes con fibromialgia, y los metanálisis de estas intervenciones han revelado que los tamaños del efecto general son modestos, ya que solo una minoría de los pacientes tiene un beneficio sustancial (alivio del dolor informado por el paciente del 50% o más). mayor), mientras que más tienen un beneficio moderado (el paciente informó un alivio del dolor del 30 % o más). Muchos pacientes tienen un beneficio mínimo o nulo o interrumpirán el tratamiento debido a los efectos secundarios. Sin embargo, parece que incluso las reducciones moderadas del dolor pueden conducir a un aumento considerable en la calidad de vida autoinformada y otros dominios de resultados en esta población específica de pacientes.

El cannabis medicinal se recomienda popularmente para diferentes condiciones de salud, incluido el dolor crónico, tanto entre los políticos como en la población general en Dinamarca, aunque la evidencia es escasa sobre la eficacia y sobre qué tipos de cannabis medicinal usar y qué dosis prescribir para las diferentes condiciones. Además, los problemas de seguridad, como los eventos adversos y los eventos adversos graves, no se evalúan adecuadamente. Los médicos son reacios a recetar cannabis medicinal a sus pacientes, y se sabe que muchos pacientes que viven con dolor crónico se autoadministran cannabis medicinal sin licencia. Se desconoce el alcance del consumo real de cannabis, aunque un estudio ha documentado que el 13 % de los pacientes con fibromialgia consumen cannabis con regularidad, con un uso más generalizado entre los pacientes masculinos en comparación con las mujeres. Cifras de un contexto danés muestran que solo 17 de 286 (6 %), pacientes con fibromialgia que participaron en un programa de rehabilitación multidisciplinario en el hospital de Bispebjerg y Frederiksberg durante 2018, afirmaron que consumían cannabis autoadministrado de manera regular (datos no publicados ). Dado que el uso autoadministrado de cannabis fuera de etiqueta es ilegal en Dinamarca, es posible que este número no se haya informado. Aún así, las personas diagnosticadas con fibromialgia que admiten el consumo de cannabis comparten historias con los profesionales de la salud sobre cómo el cannabis sin licencia ha mejorado su afrontamiento de la vida cotidiana, la capacidad funcional, el dolor, el sueño, la fatiga, el estado de ánimo y la calidad de vida relacionada con la salud en general. Tales historias convincentes no pueden ignorarse y subrayan la necesidad de explorar la eficacia del cannabis medicinal en un diseño de investigación adecuado (es decir, con una buena validez interna).

El uso de la planta de cannabis con fines médicos está limitado en Europa y las sociedades europeas de adicción subrayan la necesidad de realizar más estudios sobre la eficacia y los posibles peligros relacionados con la ingesta de cannabis medicinal. Faltan regulaciones sobre registro e indicaciones médicas, y el desarrollo de compuestos uniformes en cuanto a la concentración y tipos de productos y reglas sobre ventas y mercadeo.

En Dinamarca, la producción y distribución de cannabis medicinal es ilegal. Sin embargo, a partir del 1 de enero de 2018, la Agencia Danesa de Medicamentos legalizó y aprobó un plan piloto de cuatro años que permite el uso de cannabis medicinal en el tratamiento de afecciones como la esclerosis múltiple, las lesiones de la columna y las náuseas después de la quimioterapia y el dolor neuropático. Aunque los pacientes que padecen fibromialgia tienen pocas opciones de tratamiento para el manejo de su condición de discapacidad, este grupo no está incluido en el plan piloto. Sin embargo, es legal que los médicos receten cannabis para este y otros grupos de pacientes.

Cannabis medicinal Cannabis medicinal es el término para medicamentos derivados de plantas de cannabis secas en forma de cápsulas, pastillas o extractos/aceites. El brote superior de la planta contiene 100 cannabinoides que se dividen en dos subgrupos; Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD), que afectan a los receptores de cannabinoides tipo 1 ubicados en el sistema nervioso central y a los receptores de cannabinoides tipo 2 ubicados fuera del sistema nervioso central. Mientras que los cannabinoides THC tienen efectos psicoactivos, estimulantes del apetito y reductores de las náuseas, el cannabidiol tiene efectos antiinflamatorios, anticonvulsivos e inmunomoduladores. Los estudios no son concluyentes con respecto al efecto del cannabidiol sobre el apetito y la ingesta de alimentos. Se sabe que los cannabinoides son altamente lipofílicos y se acumulan en el tejido adiposo, y pueden influir en el metabolismo, la distribución y la acumulación de grasa en los usuarios. Se ha implicado que tanto la TCH como el CBD tienen efectos reductores del dolor. Se confirma que el CBD tiene un perfil de seguridad favorable en comparación con el THC.

La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó Epydiolex® como el primer medicamento de cannabis recetado derivado de la planta de cannabis, para el tratamiento de formas raras y graves de epilepsia. El cannabis fabricado sintéticamente, como el dronabinol (EE. UU.) y la nabilona (EE. UU. y el Reino Unido), se aprobó anteriormente en el tratamiento de las náuseas después de la quimioterapia. El único fármaco aprobado a base de cannabis sintético en Dinamarca es Sativex® para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Sin embargo, ninguno de los medicamentos de cannabis está aprobado actualmente para el tratamiento de condiciones de dolor crónico.

La evidencia es escasa sobre el cannabis medicinal en el tratamiento de la fibromialgia. En una revisión Cochrane sobre cannabis a base de hierbas (hachís, marihuana), cannabinoides sintéticos y de origen vegetal para la fibromialgia, solo se incluyeron dos de los cuatro estudios identificados sobre el tema, debido al pequeño tamaño de las muestras, la duración a corto plazo y el informe deficiente de la otros estudios. Los dos estudios fueron sobre cannabinoides sintéticos (nabilona). No se pudieron identificar estudios de alta calidad sobre el cannabis de origen vegetal. La evidencia de eficacia fue inconsistente ya que un estudio favoreció a la nabilona en el dolor y la calidad de vida, en comparación con el placebo, y el otro estudio favoreció a la nabilona en el sueño en comparación con la amitriptilina (antidepresivo). Sin embargo, la calidad de los estudios fue baja y la tolerabilidad fue baja debido a los efectos secundarios.

Revisiones sistemáticas recientes han investigado la evidencia existente sobre la efectividad de los cannabinoides para el dolor crónico no relacionado con el cáncer, incluida la fibromialgia. No se encontró ningún impacto en el funcionamiento físico y emocional, y solo evidencia de baja calidad encontró una mejoría en el sueño y la impresión global de cambio del paciente. Por lo tanto, se concluyó que era poco probable que los cannabinoides fueran efectivos en el tratamiento del dolor no relacionado con el cáncer, ya que los hallazgos no fueron consistentes. Sin embargo, los estudios de encuestas han mostrado un efecto favorable sobre los síntomas de la fibromialgia y la calidad de vida relacionada con la salud, y una mejora en el control del dolor y el sueño entre los usuarios de cannabis sin licencia en comparación con los no usuarios, aunque no se proporcionó información sobre el tipo y las dosis de cannabis en las encuestas También se identificaron temas de las perspectivas negativas de los pacientes, como el alto costo, los efectos negativos del cannabis y las "opiniones de los demás", incluidos sus profesionales de la salud. Un estudio retrospectivo reciente mostró resultados significativamente favorables en los síntomas de la fibromialgia entre los usuarios de cannabis medicinal y solo eventos adversos leves. Sin embargo, el diseño retrospectivo, el tamaño de muestra relativamente pequeño y la corta duración redujeron la calidad del estudio.

Basado en la gran demanda y la creciente popularidad del cannabis medicinal, que actualmente se usa sin licencia entre muchos pacientes con fibromialgia, a pesar de la falta de evidencia de alta calidad sobre la eficacia y la seguridad, un ensayo aleatorio bien diseñado con una muestra grande y clínicamente se garantiza la duración pertinente.

OBJETIVOS: El objetivo de este ensayo es evaluar la eficacia y la seguridad del uso de cannabidiol en comparación con el placebo, y evaluar la seguridad y tolerabilidad del cannabidiol en comparación con el placebo en pacientes con fibromialgia durante 24 semanas.

HIPÓTESIS: La hipótesis principal del estudio es que la intensidad del dolor se reducirá significativamente en los participantes que reciben cannabidiol en comparación con los que reciben un placebo de apariencia idéntica después de 24 semanas.

Las hipótesis secundarias son que la calidad y la duración del sueño, las actividades cotidianas y la calidad de vida mejorarán en los participantes que reciben cannabidiol en comparación con los que reciben placebo después de 24 semanas. También se plantea la hipótesis de que los participantes que reciben cannabidiol mejorarán en varios resultados secundarios exploratorios de apoyo (ver la sección de medidas de resultado), y que una mayor proporción de los que reciben cannabidiol tendrán un beneficio sustancial (50 % de reducción del dolor) y un beneficio moderado (30 % reducción del dolor).

DISEÑO DEL ESTUDIO: El ensayo está diseñado como un ensayo de un solo centro, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y de grupos paralelos.; el ensayo consta de tres períodos: un período de selección previo a la aleatorización (semanas -8 a 0), un período de prueba principal (semanas 0 a 24) y un período de observación posterior a la intervención (semanas 24 a 36). El ensayo está diseñado para determinar la eficacia y seguridad del uso de cannabidiol para pacientes con fibromialgia.

El ensayo está programado para comenzar con la inclusión de la primera visita del primer paciente en febrero de 2021 o tan pronto como sea posible después, y el período de estudio durará dos años y finalizará con la última visita del último paciente en diciembre de 2022.

Los participantes elegibles, que se incluyen en la selección, serán aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir 50 mg de cannabidiol o placebo. La asignación también se estratificará en función del sexo (masculino frente a femenino), la edad y la intensidad del dolor (mayores frente a menores de 7 en la escala de calificación numérica del dolor del Cuestionario de impacto de la fibromialgia, versión revisada (FIQ-R), para garantizar que los grupos sean iguales. Una secuencia de aleatorización generada por computadora creará números de identificación de sujetos y asignará los sujetos a los brazos de tratamiento. La secuencia de aleatorización será creada por un bioestadístico independiente utilizando un generador de números aleatorios (SAS Proc Plan), y posteriormente ingresada en el Formulario de informe de caso electrónico (e-CRF), que será desarrollado específicamente para el estudio, por un administrador de datos independiente . Si se requiere el desenmascaramiento de un participante debido a un evento adverso, el investigador principal puede solicitar romper el código de aleatorización para el paciente individual, a través del administrador de datos independiente. El desenmascaramiento siempre se realizará a nivel del paciente y puede realizarse en cualquier momento del día (24/7). La aleatorización y la asignación oculta se realizan electrónicamente en el e-CRF en la visita de aleatorización (semana 0).

El estudio se llevará a cabo en el Instituto Parker, Bispebjerg y el Hospital Frederiksberg, Universidad de Copenhague. El Instituto Parker es un instituto de investigación y un departamento clínico bien establecidos con una secretaría, administradores de datos y profesionales de la salud capacitados en Buenas Prácticas Clínicas (GCP), incluidos médicos y enfermeras del estudio. La unidad de GCP del hospital de Bispebjerg y Frederiksberg llevará a cabo el control desde el inicio y durante todo el ensayo, de acuerdo con las normas y reglamentos de GCP.

El ensayo finalizará cuando el último paciente haya completado la última visita, así como el período de observación posterior a la intervención de 12 semanas, o haya interrumpido prematuramente la intervención o se haya retirado del ensayo, que llega en último lugar.