Pamiparib a nízká dávka temozolomidu u pacientů s rakovinou žlučových cest citlivým na platinu (PAMICC)

Kritéria pro zařazení:

• ECOG Stav výkonu 0-1
• Histologicky ověřená diagnóza adenokarcinomu žlučových cest (BTC): intrahepatální, perihilární nebo distální adenokarcinom žlučovodu, adenokarcinom žlučníku nebo ampulka adenokarcinomu Vater, podle AJCC 8. vydání.

Poznámka: mohou být zařazeni pacienti s „cholangiokarcinomem, který není jinak specifikován, ale není intrahepatální“;

• Lokálně pokročilé, recidivující nebo metastatické stadium onemocnění

• Předchozí léčba: Jedna maximální předchozí linie systémové léčby: Léčba na bázi platiny (CisGem nebo GemOx v případě kontraindikace cisplatiny) trvání až 18 týdnů (4-6 cyklů) pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění

  • Pacienti by měli dostat alespoň 80 % plánované dávky
  • Pacienti by měli dostat poslední dávku maximálně 2 týdny před registrací do studie
• Neprogresivní, měřitelné nebo neměřitelné onemocnění po léčbě na bázi platiny podle hodnocení CT/MRI (RECIST 1.1), pro centrální přehled
• Neměřitelné onemocnění je povoleno, pokud není PD podle RECIST 1.1, jak bylo potvrzeno centrálním přehledem, a bez radiologické nebo klinické progrese podle hodnocení zkoušejícího. V nepřítomnosti měřitelného onemocnění je progrese definována jako změna neměřitelného onemocnění srovnatelná co do velikosti se zvýšením, které by bylo nutné k prohlášení PD za měřitelné onemocnění nebo výskyt nových metastatických lézí (RECIST 1.1).
• Normální 12svodové EKG (pacienti s abnormálním EKG budou způsobilí, pokud místní zkoušející nepovažuje změny za klinicky významné)
• Přiměřené orgány a hematologické funkce:
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl (předchozí transfuze jsou povoleny, pokud byly provedeny ≥ 3-4 dny před testováním hemoglobinu Hb)
• Bílé krvinky (WBC) ≥ 3,0 x 109/l
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), s výjimkou pacientů s podezřením nebo potvrzenou diagnózou Gilbertova syndromu, kteří musí mít hladinu celkového bilirubinu < 3,0 x ULN.
• ALT (nebo AST) & alkalická fosfatáza ≤ 3 x ULN; ≤ 5 x ULN v případě jaterních metastáz
• Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) podle MDRD by měla být >50 ml/min.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT): ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Před registrací v rámci popsaných pravidel jsou povoleny následující místní léčebné modality (za předpokladu, že došlo k úplnému zotavení):

  • Operace: pacienti mohli podstoupit nekurativní operaci (tj. resekci R2 [s makroskopickým reziduálním onemocněním] nebo pouze paliativní bypass), provedenou alespoň 28 dní před zařazením/randomizací
  • Radioterapie: pacienti mohli podstoupit předchozí radioterapii (s nebo bez radiosenzibilizující nízkodávkové chemoterapie) pro lokalizované onemocnění za předpokladu, že se pacient plně zotavil a od RT uplynulo alespoň 28 dní… a měřitelné onemocnění je mimo dříve léčené plocha
  • Fotodynamická terapie (PDT) pouze pro lokalizované onemocnění bez známek metastatického onemocnění – pacienti mohli podstoupit předchozí PDT za předpokladu, že se pacient plně zotavil a od PDT uplynulo alespoň 28 dní a měřitelné onemocnění je mimo dříve léčené plocha
  • Jiné předchozí lokalizované léčby zaměřené na intrahepatální léze, jako je selektivní interní radiační terapie (SIRT), transarteriální chemoembolizace (TACE) a radiofrekvenční ablace (RFA), jsou povoleny za předpokladu, že ji pacient dokončil alespoň 28 dní před zařazením/randomizací, s úplným uzdravením a měřitelné onemocnění je mimo dříve léčenou oblast
• Jakákoli toxicita CisGem/GemOx by měla být vyřešena, kromě alopecie (jakéhokoli stupně), únavy 1. stupně, anorexie 1. stupně, periferní neurotoxicity 1. stupně a ototoxicity 1. stupně.
• Pokud je to klinicky indikováno, měla by být provedena adekvátní drenáž žlučových cest nebo zavedení stentu a pacient by se měl podle ošetřujícího lékaře plně zotavit
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy před menopauzou schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly jakékoli známky menstruace v posledních 12 měsících, s výjimkou těch, které měly předchozí hysterektomii). Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.

• Ženy a muži ve fertilním / reprodukčním potenciálu by měli používat vysoce účinná antikoncepční opatření během období léčby ve studii a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce léčby podle pokynů CTFG
• Kojící ženy by měly přerušit kojení před první dávkou studijní léčby a do 6 měsíců po poslední studijní léčbě.
• Nesterilní muži musí během léčby a 6 měsíců po poslední dávce používat antikoncepci
• Nesterilní muži se musí vyhýbat dárcovství spermatu po dobu trvání studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
• Před registrací/randomizací pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se skvamózním, všichni smíšeným s neadenokarcinomovými typy (např. s neuroendokrinním, hepatocelulárním, skvamózním, adenoskvamózním a medulárním karcinomem)
• Předchozí léčba BTC inhibitorem IDH 1 nebo 2 nebo jinými monoklonálními protilátkami
• Jedinci s pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem se symptomy nekontrolovanými léky nebo kteří vyžadují současné drenážní postupy (jednou měsíčně nebo častěji).
• Metastázy centrálního nervového systému nebo leptomeningeální šíření onemocnění.
• Pacienti, kteří se v současné době účastní a dostávají studijní terapii nebo se účastnili studie s hodnoceným činidlem a dostávali studijní terapii nebo používali zkoumané zařízení několik týdnů před zařazením/randomizací.
• Pacienti s dříve léčeným zhoubným nádorem se mohou zúčastnit, pokud veškerá léčba tohoto zhoubného nádoru byla dokončena alespoň 2 roky před registrací a pacient nemá žádné známky onemocnění. Výjimky: pacienti s aktuálně léčeným bazaliomem, spinocelulárním karcinomem kůže, lokalizovaným léčeným karcinomem prostaty s nízkým Gleasonovým skóre (tj. resekovaný karcinom prostaty ve stádiu pT1-2 s Gleasonovým skóre ≤ 6 a pooperačním PSA < 0,5 ng/ml), nebo v -situ karcinomu děložního čípku.
• Neschopnost polykat a/nebo uchovávat perorální tablety
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval enterální absorpci
• Závažná infekce vyžadující perorální nebo IV antibiotika do 7 dnů před registrací
• Známá kontraindikace buď cisplatiny, oxaliplatiny, gemcitabinu
• Známá kontraindikace zobrazovacího indikátoru nebo jakéhokoli produktu kontrastní látky a kontraindikace CT/MRI
• Hypersenzitivita na léčivou látku temozolomid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v SPC.
• Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.
• Má známou historii nebo současný důkaz HIV
• Má známou anamnézu chronické hepatitidy B nebo C nebo současné známky aktivní hepatitidy B nebo hepatitidy C.

Poznámka: pacient bude způsobilý, pokud

• Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu
• Negativní celkový test na základní protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo pozitivní celkový test HBcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy B (HBV) při screeningu. Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní celkový test HBcAb.