Pamiparib et témozolomide à faible dose chez les patients atteints d'un cancer des voies biliaires sensible au platine (PAMICC)

Critère d'intégration:

• Statut de performance ECOG 0-1
• Diagnostic histologiquement prouvé d'adénocarcinome des voies biliaires (BTC): adénocarcinome intrahépatique, périhilaire ou distal des voies biliaires, adénocarcinome de la vésicule biliaire ou ampoule d'adénocarcinome de Vater, selon la 8e édition de l'AJCC.

Remarque : les patients atteints de « cholangiocarcinome non spécifié mais non intrahépatique » peuvent être inclus ;

• Stade de la maladie localement avancé, récurrent ou métastatique

• Traitement antérieur : Une ligne préalable maximale de traitement systémique : Durée du traitement à base de platine (CisGem ou GemOx en cas de contre-indication au cisplatine) jusqu'à 18 semaines (4-6 cycles) pour les maladies localement avancées ou métastatiques

  • Les patients doivent avoir terminé au moins 80 % de la dose prévue
  • Les patients doivent avoir reçu la dernière dose au maximum 2 semaines avant l'inscription à l'étude
• Maladie non évolutive, mesurable ou non mesurable après un traitement à base de platine évaluée par tomodensitométrie/IRM (RECIST 1.1), pour examen central
• La maladie non mesurable est autorisée si non PD selon RECIST 1.1 tel que confirmé par l'examen central, et aucune progression radiologique ou clinique telle qu'évaluée par l'investigateur. En l'absence de maladie mesurable, la progression est définie comme un changement de la maladie non mesurable comparable en ampleur à l'augmentation qui serait nécessaire pour déclarer la MP pour une maladie mesurable ou l'apparition de nouvelles lésions métastatiques (RECIST 1.1).
• ECG normal à 12 dérivations (les patients présentant un ECG anormal seront éligibles si les changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs par l'investigateur local)
• Organes adéquats et fonction hématologique :
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL (les transfusions antérieures sont autorisées si elles ont été faites ≥ 3-4 jours avant le test de l'hémoglobine Hb)
• Globules blancs (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf chez les sujets chez qui un diagnostic de syndrome de Gilbert est suspecté ou établi et qui doivent avoir un taux de bilirubine totale < 3,0 x LSN.
• ALT (ou AST) & phosphatase alcaline ≤ 3 x LSN ; ≤ 5 x LSN en cas de métastases hépatiques
• Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
• Le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) selon le MDRD doit être > 50 ml/min
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) : ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps partiel de thromboplastine (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

• Les modalités de traitement local suivantes sont autorisées avant l'inscription dans les règles décrites (à condition qu'il y ait eu une récupération complète):

  • Chirurgie : les patients peuvent avoir subi une opération non curative (c'est-à-dire une résection R2 [avec maladie résiduelle macroscopique] ou un pontage palliatif uniquement), effectuée au moins 28 jours avant le recrutement/la randomisation
  • Radiothérapie : les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure (avec ou sans radiosensibilisation à faible dose de chimiothérapie) pour une maladie localisée, à condition que le patient se soit complètement rétabli et qu'au moins 28 jours se soient écoulés depuis la radiothérapie… et que la maladie mesurable se situe en dehors de la période précédemment traitée zone
  • Thérapie photodynamique (PDT) pour une maladie localisée uniquement sans signe de maladie métastatique - les patients peuvent avoir reçu une PDT antérieure, à condition que le patient se soit complètement rétabli et qu'au moins 28 jours se soient écoulés depuis la PDT et que la maladie mesurable se situe en dehors de la période précédemment traitée zone
  • D'autres traitements localisés antérieurs ciblant les lésions intrahépatiques tels que la radiothérapie interne sélective (SIRT), la chimioembolisation transartérielle (TACE) et l'ablation par radiofréquence (RFA) sont autorisés, à condition que le patient l'ait terminé au moins 28 jours avant l'inscription/la randomisation, avec un rétablissement complet et la maladie mesurable est en dehors de la zone précédemment traitée
• Toute toxicité de CisGem/GemOx doit être résolue, à l'exception de l'alopécie (tout grade), de la fatigue de grade 1, de l'anorexie de grade 1, de la neurotoxicité périphérique de grade 1 et de l'ototoxicité de grade 1
• Si cliniquement indiqué, un drainage biliaire adéquat ou l'insertion d'un stent doivent avoir été effectués et le patient doit avoir complètement récupéré selon le médecin traitant
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c.-à-d. femmes qui ont eu des signes de règles au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie). Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.

• Les femmes et les hommes en âge de procréer/potentiel reproductif doivent utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces, pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de traitement, conformément aux directives du CTFG
• Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6 mois après le dernier traitement à l'étude.
• Les hommes non stériles doivent utiliser une contraception pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose
• Les hommes non stériles doivent éviter le don de sperme pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Avant l'enregistrement/la randomisation des patients, un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales.

Critère d'exclusion:

• Patients atteints de squameux, tous mixtes avec des types non adénocarcinomes (par exemple avec un carcinome neuroendocrinien, hépatocellulaire, squameux, adénosquameux et médullaire)
• Traitement antérieur pour BTC avec un inhibiteur IDH 1 ou 2 ou tout autre anticorps monoclonal
• Sujets présentant un épanchement pleural, un épanchement péricardique ou une ascite avec des symptômes non contrôlés par des médicaments ou qui nécessitent des procédures de drainage en cours (une fois par mois ou plus fréquemment).
• Métastases du système nerveux central ou propagation leptoméningée de la maladie.
• Patients qui participent actuellement et reçoivent un traitement à l'étude ou qui ont participé à une étude avec un agent expérimental et ont reçu un traitement à l'étude ou ont utilisé un dispositif expérimental quelques semaines avant le recrutement/la randomisation.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne déjà traitée sont éligibles pour participer si tous les traitements de cette tumeur maligne ont été terminés au moins 2 ans avant l'inscription et que le patient ne présente aucun signe de maladie. Exceptions : patients actuellement traités avec un carcinome basocellulaire, un carcinome épidermoïde de la peau, un carcinome de la prostate localisé à faible score de Gleason traité (c'est-à-dire un cancer de la prostate réséqué de stade pT1-2 avec un score de Gleason ≤ 6 et un PSA postopératoire < 0,5 ng/ml), ou -les carcinomes in situ du col de l'utérus sont éligibles.
• Incapacité à avaler et/ou à retenir des comprimés oraux
• Syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale
• Infection grave nécessitant des antibiotiques oraux ou IV dans les 7 jours précédant l'inscription
• Contre-indication connue au cisplatine, à l'oxaliplatine ou à la gemcitabine
• Contre-indication connue au traceur d'imagerie ou à tout produit de contraste et contre-indications CT/IRM
• Hypersensibilité au principe actif témozolomide ou à l'un des excipients mentionnés dans le RCP.
• Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.
• A des antécédents connus ou des preuves actuelles du VIH
• A des antécédents connus d'hépatite B ou C chronique ou des signes actuels d'hépatite B ou d'hépatite C active.

Remarque : le patient sera éligible si

• Test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage
• Test d'anticorps anti-hépatite B total négatif (HBcAb) lors du dépistage, ou test HBcAb total positif suivi d'un test ADN négatif du virus de l'hépatite B (VHB) lors du dépistage. Le test ADN VHB ne sera effectué que pour les patients qui ont un test HBcAb total positif.