Pamiparib og lavdosis temozolomid hos patienter med platinfølsom galdevejskræft (PAMICC)

Inklusionskriterier:

• ECOG Performance status 0-1
• Histologisk dokumenteret diagnose af galdevejsadenokarcinom (BTC): intrahepatisk, perihilær eller distal galdevejsadenokarcinom, galdeblæreadenokarcinom eller ampulla af Vater-adenokarcinom, i henhold til AJCC 8. udgave.

Bemærk: patienter med 'cholangiocarcinoma, der ikke er specificeret på anden måde, men ikke intrahepatisk' kan tilmeldes;

• Lokalt fremskredent, tilbagevendende eller metastatisk sygdomsstadium

• Tidligere behandling: En maksimal forudgående linje af systemisk behandling: Platin-baseret behandling (CisGem eller GemOx i tilfælde af kontraindikation til cisplatin) varighed op til 18 uger (4-6 cyklusser) for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom

  • Patienterne skal have fuldført mindst 80 % af den planlagte dosis
  • Patienterne bør have modtaget den sidste dosis højst 2 uger før undersøgelsesregistrering
• Ikke-progressiv, målbar eller ikke-målbar sygdom efter platinbaseret behandling vurderet ved CT-scanning/MRI (RECIST 1.1), til central gennemgang
• Ikke-målbar sygdom er tilladt, hvis ikke PD i henhold til RECIST 1.1 som bekræftet af central gennemgang, og ingen radiologisk eller klinisk progression vurderet af investigator. I fravær af målbar sygdom defineres progression som en ændring i ikke-målbar sygdom, der i størrelsesorden kan sammenlignes med den stigning, der ville være nødvendig for at erklære PD for målbar sygdom eller forekomst af nye metastatiske læsioner (RECIST 1.1).
• Normalt 12-aflednings-EKG (patienter med unormalt EKG vil være berettiget, hvis ændringer ikke anses for klinisk signifikante af den lokale efterforsker)
• Tilstrækkelige organer og hæmatologisk funktion:
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (tidligere transfusioner er tilladt, hvis de er foretaget ≥ 3-4 dage før testning af hæmoglobin Hb)
• Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), undtagen hos personer med mistanke om eller etableret diagnose med Gilbert syndrom, som skal have et samlet bilirubinniveau på < 3,0 x ULN.
• ALT (eller AST) & alkalisk phosphatase ≤ 3 x ULN; ≤ 5 x ULN ved levermetastaser
• Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ifølge MDRD bør være >50 ml/min.
• International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT): ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller Partial Thromboplastin Time (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

• Følgende lokale behandlingsformer er tilladt inden tilmelding inden for de beskrevne regler (forudsat at der har været fuld bedring):

  • Kirurgi: Patienter kan have gennemgået en ikke-kurativ operation (dvs. R2-resektion [med makroskopisk restsygdom] eller kun palliativ bypass-operation), udført mindst 28 dage før indskrivning/randomisering
  • Strålebehandling: patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling (med eller uden strålesensibiliserende lavdosis kemoterapi) for lokaliseret sygdom, forudsat at patienten er kommet sig helt og mindst 28 dage er gået siden RT...og den målbare sygdom er uden for den tidligere behandlede areal
  • Fotodynamisk terapi (PDT) kun for lokaliseret sygdom uden tegn på metastatisk sygdom - patienter kan have modtaget tidligere PDT, forudsat at patienten er kommet sig helt og mindst 28 dage er gået siden PDT og den målbare sygdom er uden for den tidligere behandlede areal
  • Andre tidligere lokaliserede behandlinger rettet mod intrahepatiske læsioner såsom selektiv intern strålebehandling (SIRT), transarteriel kemoembolisering (TACE) og radiofrekvensablation (RFA) er tilladt, forudsat at patienten har afsluttet det mindst 28 dage før tilmelding/randomisering med fuld restitution og den målbare sygdom er uden for det tidligere behandlede område
• Enhver toksicitet fra CisGem/GemOx bør afhjælpes, undtagen alopeci (enhver grad), grad 1 træthed, grad 1 anoreksi, grad 1 perifer neurotoksicitet og grad 1 ototoksicitet
• Hvis det er klinisk indiceret, bør tilstrækkelig galdedræning eller stentindsættelse være blevet udført, og patienten skal være helt restitueret ifølge den behandlende læge
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de sidste 12 måneder, med undtagelse af dem, der tidligere har fået foretaget hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager.

• Kvinder og mænd i den fødedygtige/reproduktive alder bør anvende yderst effektive præventionsforanstaltninger under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af behandlingen i henhold til CTFG-retningslinjerne
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og indtil 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.
• Ikke-sterile mænd skal bruge prævention under behandlingen og i 6 måneder efter sidste dosis
• Ikke-sterile mænd skal undgå sæddonation under undersøgelsens varighed og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Inden patientregistrering/randomisering skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med pladecelle, alle blandet med ikke-adenokarcinomtyper (f.eks. med neuroendokrine, hepatocellulære, pladecelle-, adenosquamøse og medullære carcinomer)
• Tidligere behandling for BTC med en IDH 1- eller 2-hæmmer eller andre monoklonale antistoffer
• Personer med pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites med symptomer ukontrolleret af medicin, eller som kræver aktuelle dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere).
• Metastaser i centralnervesystemet eller leptomeningeal spredning af sygdom.
• Patienter, der i øjeblikket deltager og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse med et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugte et forsøgsapparat med uger før tilmelding/randomisering.
• Patienter med en tidligere behandlet malignitet er berettiget til at deltage, hvis al behandling af denne malignitet blev afsluttet mindst 2 år før registreringen, og patienten ikke har tegn på sygdom. Undtagelser: patienter med aktuelt behandlet basalcelle, pladecellecarcinom i huden, lokaliseret behandlet lav Gleason score prostatacarcinom (dvs. resekeret prostatacancer i stadie pT1-2 med Gleason Score ≤ 6 og postoperativ PSA < 0,5 ng/ml) eller i -situ karcinom i livmoderhalsen er berettiget.
• Manglende evne til at sluge og/eller beholde orale tabletter
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enteral absorption
• Alvorlig infektion, der kræver oral eller IV antibiotika inden for 7 dage før registrering
• Kendt kontraindikation for enten cisplatin, oxaliplatin, gemcitabin
• Kendt kontraindikation til billedsporer eller ethvert produkt af kontrastmidler og CT/MRI kontraindikationer
• Overfølsomhed over for det aktive stof temozolomid eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i produktresuméet.
• Overfølsomhed over for dacarbazin (DTIC).
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.
• Har kendt historie eller aktuelle tegn på HIV
• Har kendt historie med kronisk hepatitis B eller C eller aktuelle tegn på aktiv hepatitis B eller hepatitis C.

Bemærk: patienten vil være berettiget hvis

• Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening
• Negativ total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test ved screening eller positiv total HBcAb test efterfulgt af en negativ hepatitis B virus (HBV) DNA test ved screening. HBV DNA-testen vil kun blive udført for patienter, der har en positiv total HBcAb-test.