Pamiparib e temozolomide a basso dosaggio in pazienti con carcinoma del tratto biliare sensibile al platino (PAMICC)

Criterio di inclusione:

• ECOG Performance status 0-1
• Diagnosi istologicamente provata di adenocarcinoma del tratto biliare (BTC): adenocarcinoma del dotto biliare intraepatico, perilare o distale, adenocarcinoma della cistifellea o ampolla di adenocarcinoma di Vater, come da AJCC 8a edizione.

Nota: possono essere arruolati pazienti con 'colangiocarcinoma non altrimenti specificato ma non intraepatico';

• Stadio della malattia localmente avanzato, ricorrente o metastatico

• Trattamento precedente: una prima linea massima di trattamento sistemico: trattamento a base di platino (CisGem o GemOx in caso di controindicazione al cisplatino) durata fino a 18 settimane (4-6 cicli) per malattia localmente avanzata o metastatica

  • I pazienti devono aver completato almeno l'80% della dose pianificata
  • I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose al massimo 2 settimane prima della registrazione allo studio
• Malattia non progressiva, misurabile o non misurabile dopo trattamento a base di platino come valutato mediante TAC/MRI (RECIST 1.1), per revisione centrale
• La malattia non misurabile è consentita se non PD secondo RECIST 1.1 come confermato dalla revisione centrale e nessuna progressione radiologica o clinica valutata dallo sperimentatore. In assenza di malattia misurabile, la progressione è definita come un cambiamento nella malattia non misurabile paragonabile in grandezza all'aumento che sarebbe richiesto per dichiarare PD per malattia misurabile o comparsa di nuove lesioni metastatiche (RECIST 1.1).
• Normale ECG a 12 derivazioni (i pazienti con ECG anormale saranno idonei se le modifiche non sono considerate clinicamente significative dallo sperimentatore locale)
• Organi adeguati e funzione ematologica:
• Emoglobina ≥ 9 g/dL (le trasfusioni precedenti sono consentite se effettuate ≥ 3-4 giorni prima del test dell'emoglobina Hb)
• Globuli bianchi (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei soggetti con diagnosi sospetta o accertata di sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale < 3,0 x ULN.
• ALT (o AST) e fosfatasi alcalina ≤ 3 x ULN; ≤ 5 x ULN in caso di metastasi epatiche
• Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL
• La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) secondo MDRD deve essere >50 ml/min
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT): ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Le seguenti modalità di trattamento locale sono consentite prima dell'arruolamento entro le regole descritte (a condizione che vi sia stato un recupero completo):

  • Chirurgia: i pazienti possono essere stati sottoposti a intervento chirurgico non curativo (es. resezione R2 [con malattia macroscopica residua] o solo intervento chirurgico di bypass palliativo), eseguito almeno 28 giorni prima dell'arruolamento/randomizzazione
  • Radioterapia: i pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia (con o senza chemioterapia a basso dosaggio radiosensibilizzante) per malattia localizzata, a condizione che il paziente sia completamente guarito e siano trascorsi almeno 28 giorni dalla RT... e la malattia misurabile sia al di fuori del trattamento precedentemente trattato la zona
  • Terapia fotodinamica (PDT) solo per la malattia localizzata senza evidenza di malattia metastatica: i pazienti possono aver ricevuto una precedente PDT, a condizione che il paziente sia completamente guarito e che siano trascorsi almeno 28 giorni dalla PDT e che la malattia misurabile sia al di fuori del trattamento precedentemente trattato la zona
  • Sono consentiti altri precedenti trattamenti localizzati mirati a lesioni intraepatiche come la radioterapia interna selettiva (SIRT), la chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) e l'ablazione con radiofrequenza (RFA), a condizione che il paziente lo abbia terminato almeno 28 giorni prima dell'arruolamento/randomizzazione, con pieno recupero e la malattia misurabile è al di fuori dell'area precedentemente trattata
• Qualsiasi tossicità da CisGem/GemOx deve essere risolta, ad eccezione di alopecia (qualsiasi grado), affaticamento di grado 1, anoressia di grado 1, neurotossicità periferica di grado 1 e ototossicità di grado 1
• Se clinicamente indicato, dovrebbe essere stato eseguito un drenaggio biliare adeguato o l'inserimento di uno stent e il paziente dovrebbe essersi ripreso completamente secondo il medico curante
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: le donne in età fertile sono definite come donne in premenopausa in grado di rimanere incinta (es. donne che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno avuto una precedente isterectomia). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.

• Le donne e gli uomini in età fertile/potenziale riproduttivo devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci, durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento, come da linee guida CTFG
• I soggetti di sesso femminile che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.
• I maschi non sterili devono usare la contraccezione durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose
• I maschi non sterili devono evitare la donazione di sperma per tutta la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Prima della registrazione/randomizzazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo l'ICH/GCP e le normative nazionali/locali.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con carcinoma squamoso, tutti misti con tipi non adenocarcinoma (ad esempio con carcinoma neuroendocrino, epatocellulare, squamoso, adenosquamoso e midollare)
• Terapia precedente per BTC con un inibitore IDH 1 o 2 o altri anticorpi monoclonali
• Soggetti con versamento pleurico, versamento pericardico o ascite con sintomi non controllati da farmaci o che richiedono procedure di drenaggio in corso (una volta al mese o più frequentemente).
• Metastasi del sistema nervoso centrale o diffusione leptomeningea della malattia.
• Pazienti che stanno attualmente partecipando e ricevendo la terapia dello studio o hanno partecipato a uno studio con un agente sperimentale e hanno ricevuto la terapia dello studio o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale con settimane prima dell'arruolamento/randomizzazione.
• I pazienti con un tumore maligno precedentemente trattato possono partecipare se tutto il trattamento di tale tumore è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il paziente non ha evidenza di malattia. Eccezioni: pazienti con carcinoma basocellulare, a cellule squamose della pelle in corso di trattamento, carcinoma prostatico localizzato trattato con basso punteggio di Gleason (ossia carcinoma prostatico resecato in stadio pT1-2 con punteggio di Gleason ≤ 6 e PSA postoperatorio < 0,5 ng/ml), o in -situ carcinoma della cervice sono ammissibili.
• Incapacità di deglutire e/o trattenere le compresse orali
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale
• Infezione grave che richiede antibiotici per via orale o IV entro 7 giorni prima della registrazione
• Controindicazione nota a cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina
• Controindicazione nota al tracciante per imaging o qualsiasi prodotto di mezzi di contrasto e controindicazioni TC/MRI
• Ipersensibilità al principio attivo temozolomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nell'RCP.
• Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.
• Ha una storia nota o prove attuali di HIV
• Ha una storia nota di epatite cronica B o C o evidenza attuale di epatite B o epatite C attiva.

Nota: il paziente sarà idoneo se

• Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening
• Test dell'anticorpo centrale dell'epatite B totale negativo (HBcAb) allo screening o test HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening. Il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBcAb totale positivo.