Pamiparib y dosis bajas de temozolomida en pacientes con cáncer de las vías biliares sensible al platino (PAMICC)

Criterios de inclusión:

• ECOG Estado de rendimiento 0-1
• Diagnóstico histológicamente probado de adenocarcinoma del tracto biliar (BTC): adenocarcinoma del conducto biliar intrahepático, perihiliar o distal, adenocarcinoma de la vesícula biliar o adenocarcinoma de la ampolla de Vater, según la 8.ª edición del AJCC.

Nota: se pueden inscribir pacientes con 'colangiocarcinoma no especificado pero no intrahepático';

• Estadio de la enfermedad localmente avanzado, recurrente o metastásico

• Tratamiento previo: Una línea previa máxima de tratamiento sistémico: Tratamiento a base de platino (CisGem o GemOx en caso de contraindicación al cisplatino) duración hasta 18 semanas (4-6 ciclos) para enfermedad localmente avanzada o metastásica

  • Los pacientes deben haber completado al menos el 80 % de la dosis planificada
  • Los pacientes deberían haber recibido la última dosis como máximo 2 semanas antes del registro en el estudio
• Enfermedad no progresiva, medible o no medible después del tratamiento basado en platino evaluada mediante tomografía computarizada/resonancia magnética (RECIST 1.1), para revisión central
• Se permite la enfermedad no medible si no es EP según RECIST 1.1 según lo confirmado por revisión central, y no hay progresión radiológica ni clínica según lo evaluado por el investigador. En ausencia de enfermedad medible, la progresión se define como un cambio en la enfermedad no medible comparable en magnitud al aumento que sería necesario para declarar DP por enfermedad medible o aparición de nuevas lesiones metastásicas (RECIST 1.1).
• ECG normal de 12 derivaciones (los pacientes con ECG anormal serán elegibles si el investigador local no considera que los cambios sean clínicamente significativos)
• Órganos adecuados y función hematológica:
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (se permiten transfusiones previas si se han realizado ≥ 3-4 días antes de la prueba de hemoglobina Hb)
• Glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), excepto en sujetos con sospecha o diagnóstico establecido de Síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total de < 3,0 x LSN.
• ALT (o AST) y fosfatasa alcalina ≤ 3 x LSN; ≤ 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas
• Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL
• La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) según MDRD debe ser > 50 ml/min
• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT): ≤ 1,5 x LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Las siguientes modalidades de tratamiento local están permitidas antes de la inscripción dentro de las reglas descritas (siempre que haya habido una recuperación completa):

  • Cirugía: los pacientes pueden haberse sometido a una operación no curativa (es decir, resección R2 [con enfermedad residual macroscópica] o cirugía de derivación paliativa únicamente), realizada al menos 28 días antes de la inscripción/aleatorización
  • Radioterapia: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa (con o sin quimioterapia radiosensibilizante en dosis bajas) para la enfermedad localizada, siempre que el paciente se haya recuperado por completo y hayan transcurrido al menos 28 días desde la RT... y la enfermedad medible esté fuera de la previamente tratada. área
  • Terapia fotodinámica (TFD) solo para enfermedad localizada sin evidencia de enfermedad metastásica: los pacientes pueden haber recibido una TFD anterior, siempre que se haya recuperado por completo y hayan transcurrido al menos 28 días desde la TFD y la enfermedad medible está fuera de la tratada previamente. área
  • Se permiten otros tratamientos localizados previos dirigidos a lesiones intrahepáticas, como la radioterapia interna selectiva (SIRT), la quimioembolización transarterial (TACE) y la ablación por radiofrecuencia (RFA), siempre que el paciente los haya terminado al menos 28 días antes de la inscripción/aleatorización, con recuperación completa y la enfermedad medible está fuera del área previamente tratada
• Cualquier toxicidad de CisGem/GemOx debe resolverse, excepto alopecia (cualquier grado), fatiga de grado 1, anorexia de grado 1, neurotoxicidad periférica de grado 1 y ototoxicidad de grado 1
• Si está clínicamente indicado, se debe haber realizado un drenaje biliar adecuado o la inserción de un stent y el paciente debe haberse recuperado por completo de acuerdo con el médico tratante.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que hayan tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que hayan tenido una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea se debe posiblemente a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

• Las mujeres y los hombres en edad fértil/reproductiva deben utilizar medidas anticonceptivas altamente eficaces durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento, según las directrices del CTFG.
• Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 6 meses después del último tratamiento del estudio.
• Los hombres no estériles deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis.
• Los machos no estériles deben evitar la donación de esperma durante la duración del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Antes del registro/aleatorización del paciente, se debe otorgar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con escamosos, todos mixtos con tipos de no adenocarcinoma (p. ej., con carcinoma neuroendocrino, hepatocelular, escamoso, adenoescamoso y medular)
• Terapia previa para BTC con un inhibidor de IDH 1 o 2 o cualquier otro anticuerpo monoclonal
• Sujetos con derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis con síntomas no controlados por medicación o que requieran procedimientos de drenaje actuales (una vez al mes o con mayor frecuencia).
• Metástasis del sistema nervioso central o diseminación leptomeníngea de la enfermedad.
• Pacientes que actualmente están participando y recibiendo la terapia del estudio o que han participado en un estudio con un agente en investigación y recibieron la terapia del estudio o usaron un dispositivo en investigación semanas antes de la inscripción/aleatorización.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previamente tratada son elegibles para participar si todo el tratamiento de esa neoplasia maligna se completó al menos 2 años antes del registro y el paciente no tiene evidencia de enfermedad. Excepciones: pacientes con carcinoma de células basales, de células escamosas de la piel tratado actualmente, carcinoma de próstata con puntaje de Gleason bajo tratado localizado (es decir, cáncer de próstata resecado en estadio pT1-2 con puntaje de Gleason ≤ 6 y PSA posoperatorio < 0.5 ng/ml), o en -Situ carcinoma de cuello uterino son elegibles.
• Incapacidad para tragar y/o retener tabletas orales
• Síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción enteral
• Infección grave que requiere antibióticos orales o intravenosos dentro de los 7 días anteriores al registro
• Contraindicación conocida para cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina
• Contraindicación conocida para el trazador de imágenes o cualquier producto de medios de contraste y contraindicaciones para CT/MRI
• Hipersensibilidad al principio activo temozolomida o a alguno de los excipientes incluidos en la ficha técnica.
• Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos o evidencia actual de VIH
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B o C crónica o evidencia actual de hepatitis B o hepatitis C activa.

Nota: el paciente será elegible si

• Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección
• Prueba de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B (HBcAb) total negativa en la selección, o prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en la selección. La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBcAb total positiva.