Pamiparib i mała dawka temozolomidu u pacjentów z rakiem dróg żółciowych wrażliwym na platynę (PAMICC)

Kryteria przyjęcia:

• Stan wydajności ECOG 0-1
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie gruczolakoraka dróg żółciowych (BTC): gruczolakoraka wewnątrzwątrobowego, okołownękowego lub dystalnego przewodu żółciowego, gruczolakoraka pęcherzyka żółciowego lub gruczolakoraka brodawki Vatera, zgodnie z 8. wydaniem AJCC.

Uwaga: pacjenci z „rakiem dróg żółciowych nieokreślonym inaczej, ale nie wewnątrzwątrobowym” mogą zostać włączeni;

• Miejscowo zaawansowane, nawracające lub przerzutowe stadium choroby

• Wcześniejsze leczenie: Maksymalnie jedna wcześniejsza linia leczenia systemowego: Leczenie oparte na platynie (CisGem lub GemOx w przypadku przeciwwskazań do cisplatyny) czas trwania do 18 tygodni (4-6 cykli) w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami

  • Pacjenci powinni przyjąć co najmniej 80% zaplanowanej dawki
  • Pacjenci powinni otrzymać ostatnią dawkę maksymalnie 2 tygodnie przed rejestracją do badania
• Niepostępująca, mierzalna lub niemierzalna choroba po leczeniu platyną, oceniana za pomocą tomografii komputerowej/MRI (RECIST 1.1), do oceny centralnej
• Choroba niemierzalna jest dozwolona, ​​jeśli nie występuje PD zgodnie z RECIST 1.1, co zostało potwierdzone w centralnym przeglądzie, a badacz nie stwierdza progresji radiologicznej ani klinicznej. W przypadku braku mierzalnej choroby progresję definiuje się jako zmianę w niemierzalnej chorobie porównywalną pod względem wielkości do wzrostu, który byłby wymagany do stwierdzenia PD w przypadku mierzalnej choroby lub pojawienia się nowych zmian przerzutowych (RECIST 1.1).
• Prawidłowe 12-odprowadzeniowe EKG (pacjenci z nieprawidłowym EKG będą kwalifikowani, jeśli zmiany nie zostaną uznane przez lokalnego badacza za klinicznie istotne)
• Odpowiednie narządy i funkcje hematologiczne:
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl (dozwolone są wcześniejsze transfuzje, jeśli zostały wykonane ≥ 3-4 dni przed oznaczeniem hemoglobiny Hb)
• Białe krwinki (WBC) ≥ 3,0 x 109/l
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem osób z podejrzeniem lub potwierdzonym rozpoznaniem zespołu Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być < 3,0 x GGN.
• ALT (lub AST) i fosfataza zasadowa ≤ 3 x GGN; ≤ 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby
• Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) według MDRD powinien wynosić >50 ml/min
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT): ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

• Następujące miejscowe sposoby leczenia są dozwolone przed rejestracją w ramach opisanych zasad (pod warunkiem pełnego wyzdrowienia):

  • Operacja: pacjenci mogli przejść operację nieprowadzącą do wyleczenia (tj. resekcję R2 [z makroskopową chorobą resztkową] lub tylko paliatywną operację pomostowania), wykonaną co najmniej 28 dni przed włączeniem/randomizacją
  • Radioterapia: pacjenci mogli otrzymać wcześniej radioterapię (z niskodawkową chemioterapią uczulającą na promieniowanie lub bez) z powodu miejscowej choroby, pod warunkiem, że pacjent całkowicie wyzdrowiał i minęło co najmniej 28 dni od RT… i mierzalna choroba jest poza wcześniej leczoną obszar
  • Terapia fotodynamiczna (PDT) tylko w przypadku choroby zlokalizowanej bez objawów choroby przerzutowej – pacjenci mogli otrzymać wcześniej PDT, pod warunkiem, że pacjent w pełni wyzdrowiał i upłynęło co najmniej 28 dni od PDT, a mierzalna choroba jest poza wcześniej leczonym obszar
  • Dozwolone są inne wcześniejsze miejscowe terapie ukierunkowane na zmiany wewnątrzwątrobowe, takie jak selektywna radioterapia wewnętrzna (SIRT), chemoembolizacja przeztętnicza (TACE) i ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA), pod warunkiem, że pacjent zakończył je co najmniej 28 dni przed włączeniem/randomizacją, z całkowitym powrotem do zdrowia a mierzalna choroba znajduje się poza wcześniej leczonym obszarem
• Jakakolwiek toksyczność CisGem/GemOx powinna zostać usunięta, z wyjątkiem łysienia (dowolnego stopnia), zmęczenia stopnia 1, anoreksji stopnia 1, neurotoksyczności obwodowej stopnia 1 i ototoksyczności stopnia 1
• Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy przeprowadzić odpowiedni drenaż dróg żółciowych lub założyć stent, a pacjent powinien w pełni wyzdrowieć, zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Uwaga: kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiet, u których wystąpiły objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem kobiet, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, zahamowaniem czynności jajników lub innymi przyczynami.

• Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym/potencjalni reprodukcyjni powinni stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia w ramach badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku, zgodnie z wytycznymi CTFG
• Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed pierwszą dawką badanego leku i do 6 miesięcy po ostatnim badanym leku.
• Niesterylni mężczyźni muszą stosować antykoncepcję podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki
• Niesterylni mężczyźni muszą unikać oddawania nasienia przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Przed rejestracją/randomizacją pacjenta należy wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym, mieszanym z innymi niż gruczolakoraki (np. z rakiem neuroendokrynnym, rakiem wątrobowokomórkowym, płaskonabłonkowym, gruczolakorakiem i rdzeniastym)
• Wcześniejsza terapia BTC inhibitorem IDH 1 lub 2 lub innymi przeciwciałami monoklonalnymi
• Pacjenci z wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem z objawami niekontrolowanymi przez leki lub wymagający bieżącego drenażu (raz w miesiącu lub częściej).
• Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub rozprzestrzenianie się choroby w oponach mózgowych.
• Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą i otrzymują badaną terapię lub uczestniczyli w badaniu z badanym środkiem i otrzymali badaną terapię lub używali badanego urządzenia na kilka tygodni przed włączeniem/randomizacją.
• Pacjenci z wcześniej leczonym nowotworem złośliwym kwalifikują się do udziału, jeśli całe leczenie tego nowotworu złośliwego zostało zakończone co najmniej 2 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma objawów choroby. Wyjątki: pacjenci z aktualnie leczonym rakiem podstawnokomórkowym skóry, leczonym zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego o niskiej punktacji Gleasona (tj. wyciętym rakiem gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania pT1-2 z wynikiem w skali Gleasona ≤ 6 i pooperacyjnym PSA < 0,5 ng/ml) lub -situ raka szyjki macicy kwalifikują się.
• Niezdolność do połknięcia i (lub) zatrzymania tabletek doustnych
• Zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może zakłócać wchłanianie dojelitowe
• Poważna infekcja wymagająca antybiotyków doustnych lub dożylnych w ciągu 7 dni przed rejestracją
• Znane przeciwwskazania do cisplatyny, oksaliplatyny, gemcytabiny
• Znane przeciwwskazania do stosowania znacznika obrazującego lub jakiegokolwiek środka kontrastowego oraz przeciwwskazania do CT/MRI
• Nadwrażliwość na substancję czynną temozolomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w ChPL.
• Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC).
• Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu badań kontrolnych; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.
• Zna historię lub obecne dowody na obecność wirusa HIV
• Znana historia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C lub aktualne dowody aktywnego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.

Uwaga: pacjent będzie kwalifikował się, jeśli

• Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego
• Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność całkowitego HBcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego. Test HBV DNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu całkowitego HBcAb.