Pamiparib és alacsony dózisú temozolomid platinaérzékeny epeúti rákban szenvedő betegeknél (PAMICC)

Bevételi kritériumok:

• ECOG teljesítmény állapota 0-1
• Az epeúti adenokarcinóma (BTC) szövettanilag igazolt diagnózisa: intrahepatikus, perihiláris vagy disztális epevezeték adenokarcinóma, epehólyag adenokarcinóma vagy Vater adenokarcinóma ampulla, az AJCC 8. kiadása szerint.

Megjegyzés: „másképpen nem meghatározott, de nem intrahepatikus cholangiocarcinomában szenvedő” betegek is beírhatók;

• Lokálisan előrehaladott, visszatérő vagy áttétes betegségstádium

• Előzetes kezelés: Maximum egy korábbi szisztémás kezelési sor: Platina alapú kezelés (ciszplatin-kezelés ellenjavallata esetén CisGem vagy GemOx) legfeljebb 18 hétig (4-6 ciklus) lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén

  • A betegeknek be kell fejezniük a tervezett adag legalább 80%-át
  • A betegeknek az utolsó adagot legkésőbb 2 héttel a vizsgálati regisztráció előtt meg kell kapniuk
• Nem progresszív, mérhető vagy nem mérhető betegség platina alapú kezelést követően, CT-vizsgálattal/MRI-vel (RECIST 1.1) értékelve központi felülvizsgálatra
• A nem mérhető betegség akkor megengedett, ha a központi felülvizsgálat megerősítette a RECIST 1.1 szerinti PD-t, és nincs radiológiai vagy klinikai progresszió a vizsgáló értékelése szerint. Mérhető betegség hiányában a progressziót a nem mérhető betegségben bekövetkezett változásként definiálják, amely nagyságrendileg összemérhető azzal a növekedéssel, amely a mérhető betegség vagy új metasztatikus elváltozások megjelenéséhez szükséges PD kimutatásához (RECIST 1.1).
• Normál 12 elvezetéses EKG (a kóros EKG-ban szenvedő betegek alkalmasak, ha a változásokat a helyi vizsgáló nem tartja klinikailag jelentősnek)
• Megfelelő szervek és hematológiai funkció:
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl (előzetes transzfúzió megengedett, ha azt legalább 3-4 nappal a hemoglobin Hb vizsgálata előtt végezték)
• Fehérvérsejt (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L
• Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve azokat az alanyokat, akiknél Gilbert-szindróma gyanúja merül fel, vagy akiknél a teljes bilirubin szintje a normálérték felső határának 3,0-szerese kell legyen.
• ALT (vagy AST) és alkalikus foszfatáz ≤ 3 x ULN; ≤ 5 x ULN májmetasztázisok esetén
• Szérum albumin ≥ 2,5 g/dl
• A becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) az MDRD szerint >50 ml/perc
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT): ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

• A következő helyi kezelési módok megengedettek a beiratkozás előtt a leírt szabályok szerint (feltéve, hogy teljes gyógyulás történt):

  • Műtét: a betegeket nem gyógyító műtéten (azaz R2 reszekción [makroszkópos reziduális betegséggel] vagy csak palliatív bypass műtéten) estek át, legalább 28 nappal a felvétel/randomizálás előtt
  • Sugárterápia: a betegek korábban sugárkezelést kaphattak (sugárérzékenyítő kis dózisú kemoterápiával vagy anélkül) a lokalizált betegség miatt, feltéve, hogy a beteg teljesen felépült, és legalább 28 nap telt el az RT óta… és a mérhető betegség kívül esik a korábban kezelt betegségen. terület
  • Fotodinamikus terápia (PDT) csak lokalizált betegség esetén, metasztatikus betegségre utaló jel nélkül – a betegek korábban PDT-t kaphattak, feltéve, hogy a beteg teljesen felépült, és legalább 28 nap telt el a PDT óta, és a mérhető betegség kívül esik a korábban kezelt állapoton terület
  • Az intrahepatikus elváltozásokat célzó egyéb korábbi, lokalizált kezelések, mint például a szelektív belső sugárterápia (SIRT), a transzarteriális kemoembolizáció (TACE) és a rádiófrekvenciás abláció (RFA) megengedettek, feltéve, hogy a beteg a felvételt/randomizálást megelőzően legalább 28 nappal befejezte, és teljesen felépült. és a mérhető betegség a korábban kezelt területen kívül van
• A CisGem/GemOx minden toxicitását meg kell oldani, kivéve az alopeciát (bármilyen fokozat), az 1. fokozatú fáradtságot, az 1. fokozatú anorexiát, az 1. fokozatú perifériás neurotoxicitást és az 1. fokozatú ototoxicitást.
• Ha klinikailag indokolt, megfelelő epeelvezetést vagy stent behelyezést kell végezni, és a betegnek teljesen felépülnie kell a kezelőorvos szerint.
• A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati kezelés első adagja előtt 72 órával.

Megjegyzés: a fogamzóképes korú nők a menopauza előtti nők, akik képesek teherbe esni (pl. nők, akiknek az elmúlt 12 hónapban bármilyen bizonyítéka volt a menstruációra, kivéve azokat, akiknek korábban méheltávolítása volt). Mindazonáltal a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nők továbbra is fogamzóképesnek minősülnek, ha az amenorrhoeát valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogének, alacsony testsúly, petefészek-szuppresszió vagy egyéb okok okozzák.

• A fogamzóképes/reproduktív korban lévő nőknek és férfiaknak rendkívül hatékony fogamzásgátlási intézkedéseket kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig az utolsó adag kezelés után, a CTFG irányelvei szerint.
• A szoptató női alanyoknak abba kell hagyniuk a szoptatást a vizsgálati kezelés első adagja előtt és az utolsó vizsgálati kezelést követő 6 hónapig.
• A nem steril férfiaknak fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó adag után 6 hónapig
• A nem steril hímeknek kerülniük kell a spermiumok adományozását a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 6 hónapig.
• A betegek regisztrációja/randomizálása előtt írásos beleegyezést kell adni az ICH/GCP és a nemzeti/helyi előírások szerint.

Kizárási kritériumok:

• Laphámos betegek, mind nem adenokarcinómával keveredve (pl. neuroendokrin, hepatocelluláris, laphám, adenosquamous és medullaris karcinómával)
• A BTC előzetes kezelése IDH 1 vagy 2 inhibitorral vagy bármely más monoklonális antitesttel
• Pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, akiknek a tüneteit nem kontrollálták gyógyszeres kezeléssel, vagy akiknél aktuális vízelvezetési eljárásra van szükség (havonta egyszer vagy gyakrabban).
• Központi idegrendszeri áttétek vagy a betegség leptomeningeális terjedése.
• Azok a betegek, akik jelenleg tanulmányi terápiában vesznek részt és kapnak, vagy részt vettek egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és tanulmányi terápiát kaptak, vagy vizsgálóeszközt használtak a felvétel/randomizálás előtt hetekkel.
• A korábban kezelt rosszindulatú daganatban szenvedő betegek akkor vehetnek részt a részvételen, ha az adott rosszindulatú daganat összes kezelését legalább 2 évvel a regisztráció előtt befejezték, és a betegnél nincs bizonyíték a betegségre. Kivételek: jelenleg kezelt bazálissejtes, bőrlaphám-karcinómában, lokálisan kezelt alacsony Gleason-pontszámú prosztatakarcinómában szenvedő betegek (azaz reszekált prosztatarák stádiumú pT1-2, Gleason Score ≤ 6 és posztoperatív PSA < 0,5 ng/ml), vagy -situ méhnyakkarcinóma alkalmas.
• Az orális tabletták lenyelésének és/vagy megtartásának képtelensége
• Malabszorpciós szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarhatja az enterális felszívódást
• Súlyos fertőzés, amely orális vagy intravénás antibiotikumot igényel a regisztrációt megelőző 7 napon belül
• A ciszplatin, az oxaliplatin vagy a gemcitabin ismert ellenjavallata
• Ismert ellenjavallat a képalkotó nyomkövetőnek vagy bármely kontrasztanyag terméknek és CT/MRI ellenjavallatok
• A temozolomid hatóanyaggal vagy az alkalmazási előírásban felsorolt ​​bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
• Dakarbazinnal szembeni túlérzékenység (DTIC).
• Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatba való regisztráció előtt.
• Ismert a HIV kórtörténete vagy jelenlegi bizonyítéka
• Ismert kórtörténetében krónikus hepatitis B vagy C, vagy jelenleg aktív hepatitis B vagy Hepatitis C jelei vannak.

Megjegyzés: a beteg akkor lesz jogosult, ha

• Negatív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt a szűréskor
• Negatív teljes hepatitis B core antitest (HBcAb) teszt a szűréskor, vagy pozitív teljes HBcAb teszt, amelyet negatív hepatitis B vírus (HBV) DNS teszt követ a szűréskor. A HBV DNS-tesztet csak azoknál a betegeknél végezzük el, akiknek teljes HBcAb-tesztje pozitív.