Pamiparib und niedrig dosiertes Temozolomid bei Patienten mit platinempfindlichem Gallengangskrebs (PAMICC)

Einschlusskriterien:

• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Histologisch gesicherte Diagnose eines Adenokarzinoms der Gallenwege (BTC): Adenokarzinom des intrahepatischen, perihilären oder distalen Gallengangs, Adenokarzinom der Gallenblase oder Ampulla-Vater-Adenokarzinom, gemäß AJCC 8. Ausgabe.

Hinweis: Patienten mit „nicht anderweitig spezifiziertem, aber nicht intrahepatischem Cholangiokarzinom“ können aufgenommen werden;

• Lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes oder metastasiertes Krankheitsstadium

• Vorbehandlung: Maximal eine vorherige systemische Behandlungslinie: Platinbasierte Behandlung (CisGem oder GemOx im Falle einer Kontraindikation für Cisplatin) Dauer bis zu 18 Wochen (4-6 Zyklen) bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung

  • Die Patienten sollten mindestens 80 % der geplanten Dosis abgeschlossen haben
  • Die Patienten sollten die letzte Dosis maximal 2 Wochen vor der Studienregistrierung erhalten haben
• Nicht fortschreitende, messbare oder nicht messbare Erkrankung nach platinbasierter Behandlung, beurteilt durch CT-Scan/MRT (RECIST 1.1), zur zentralen Überprüfung
• Eine nicht messbare Erkrankung ist zulässig, wenn keine PD gemäß RECIST 1.1, wie durch eine zentrale Überprüfung bestätigt, und keine radiologische oder klinische Progression, wie vom Prüfarzt beurteilt, vorliegt. In Abwesenheit einer messbaren Erkrankung ist Progression definiert als eine Veränderung der nicht messbaren Erkrankung, die in ihrer Größe mit der Zunahme vergleichbar wäre, die erforderlich wäre, um PD als messbare Erkrankung oder das Auftreten neuer metastatischer Läsionen zu erklären (RECIST 1.1).
• Normales 12-Kanal-EKG (Patienten mit abnormalem EKG kommen infrage, wenn die Veränderungen vom lokalen Prüfer als nicht klinisch signifikant erachtet werden)
• Angemessene Organe und hämatologische Funktion:
• Hämoglobin ≥ 9 g/dL (vorherige Transfusionen sind zulässig, wenn sie ≥ 3-4 Tage vor dem Hämoglobin-Hb-Test durchgeführt wurden)
• Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3,0 x 109/l
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Diagnose des Gilbert-Syndroms, die einen Gesamtbilirubinspiegel von < 3,0 x ULN haben müssen.
• ALT (oder AST) & alkalische Phosphatase ≤ 3 x ULN; ≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen
• Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
• Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) gemäß MDRD sollte >50 ml/min betragen
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT): ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt

• Die folgenden lokalen Behandlungsmodalitäten sind vor der Einschreibung innerhalb der beschriebenen Regeln erlaubt (vorausgesetzt, es hat eine vollständige Genesung stattgefunden):

  • Operation: Patienten haben sich möglicherweise einer nicht kurativen Operation unterzogen (d. h. nur R2-Resektion [mit makroskopischer Resterkrankung] oder palliativer Bypass-Operation), die mindestens 28 Tage vor der Aufnahme/Randomisierung durchgeführt wurde
  • Strahlentherapie: Patienten können eine vorherige Strahlentherapie (mit oder ohne strahlensensibilisierende Niedrigdosis-Chemotherapie) für eine lokalisierte Erkrankung erhalten haben, vorausgesetzt, der Patient hat sich vollständig erholt und seit der RT sind mindestens 28 Tage vergangen … und die messbare Erkrankung liegt außerhalb der zuvor behandelten Bereich
  • Photodynamische Therapie (PDT) nur für lokalisierte Erkrankungen ohne Anzeichen einer metastasierten Erkrankung – Patienten können eine vorherige PDT erhalten haben, vorausgesetzt, der Patient hat sich vollständig erholt und seit der PDT sind mindestens 28 Tage vergangen und die messbare Erkrankung liegt außerhalb der zuvor behandelten Bereich
  • Andere vorherige lokalisierte Behandlungen, die auf intrahepatische Läsionen abzielen, wie z. B. selektive interne Strahlentherapie (SIRT), transarterielle Chemoembolisation (TACE) und Radiofrequenzablation (RFA), sind zulässig, sofern der Patient diese mindestens 28 Tage vor der Aufnahme/Randomisierung mit vollständiger Genesung abgeschlossen hat und die messbare Krankheit liegt außerhalb des zuvor behandelten Bereichs
• Jegliche Toxizität von CisGem/GemOx sollte behoben werden, mit Ausnahme von Alopezie (jeden Grades), Müdigkeit Grad 1, Anorexie Grad 1, peripherer Neurotoxizität Grad 1 und Ototoxizität Grad 1
• Wenn klinisch indiziert, sollte eine ausreichende Gallendrainage oder Stent-Einlage durchgeführt worden sein und der Patient sollte sich nach Angaben des behandelnden Arztes vollständig erholt haben
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (d. h. Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, niedriges Körpergewicht, Ovarialsuppression oder andere Gründe zurückzuführen ist.

• Frauen und Männer im gebärfähigen / gebärfähigen Alter sollten während der Studienbehandlungsphase und für mindestens 6 Monate nach der letzten Behandlungsdosis hochwirksame Empfängnisverhütungsmaßnahmen gemäß den CTFG-Richtlinien anwenden
• Weibliche Probanden, die stillen, sollten das Stillen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und bis 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung unterbrechen.
• Unsterile Männer müssen während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis verhüten
• Unsterile Männer müssen Samenspenden für die Dauer der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung vermeiden.
• Vor der Patientenregistrierung/Randomisierung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Plattenepithelkarzinom, alle gemischt mit Nicht-Adenokarzinom-Typen (z. B. mit neuroendokrinen, hepatozellulären, Plattenepithel-, adenosquamösen und medullären Karzinomen)
• Vorherige Therapie von BTC mit einem IDH 1- oder 2-Inhibitor oder anderen monoklonalen Antikörpern
• Patienten mit Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites mit Symptomen, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden können oder die aktuelle Drainageverfahren benötigen (einmal monatlich oder häufiger).
• Metastasen im Zentralnervensystem oder leptomeningeale Ausbreitung der Krankheit.
• Patienten, die derzeit teilnehmen und eine Studientherapie erhalten oder an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen haben und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfpräparat Wochen vor der Aufnahme/Randomisierung verwendet haben.
• Patienten mit einer zuvor behandelten malignen Erkrankung sind zur Teilnahme berechtigt, wenn die gesamte Behandlung dieser malignen Erkrankung mindestens 2 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen war und der Patient keine Anzeichen einer Erkrankung aufweist. Ausnahmen: Patienten mit aktuell behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, lokal behandeltem Prostatakarzinom mit niedrigem Gleason-Score (d. h. reseziertem Prostatakrebs im Stadium pT1-2 mit Gleason-Score ≤ 6 und postoperativem PSA < 0,5 ng/ml) oder in -situ-Karzinom des Gebärmutterhalses sind förderfähig.
• Unfähigkeit, orale Tabletten zu schlucken und/oder zu behalten
• Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde
• Schwere Infektion, die innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung orale oder intravenöse Antibiotika erfordert
• Bekannte Kontraindikation für Cisplatin, Oxaliplatin, Gemcitabin
• Bekannte Kontraindikation für bildgebende Tracer oder Kontrastmittelprodukte und CT/MRT-Kontraindikationen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Temozolomid oder einen der in der Fachinformation aufgeführten sonstigen Bestandteile.
• Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin (DTIC).
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen von HIV
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von chronischer Hepatitis B oder C oder aktuelle Anzeichen von aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C.

Hinweis: Der Patient ist berechtigt, wenn

• Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening
• Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening oder positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von einem negativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test beim Screening. Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben.